Роль сохранения бронхиального кровотока в предотвращении хронической дисфункции легочного трансплантата

Резюме

Хроническая дисфункция пересаженных легких остается одной из главных причин смерти реципиентов в отдаленные сроки после трансплантации. Одним из возможных путей решения данной проблемы может быть полное анатомическое соединение всех структур пересаживаемого легкого, включая бронхиальные артерии. Этот обзор посвящен роли восстановления бронхиального кровотока и сохранения микроциркуляторного русла в предотвращении развития трофических нарушений и хронической дисфункции трансплантата у пациентов, перенесших пересадку легких.

Ключевые слова:трансплантация легких; дыхательная недостаточность; реваскуляризация бронхиальных артерий; хроническая дисфункция аллотрансплантата

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 23-25-10013 (Соглашение № р-52 с Министерством науки и инновационной политики НСО).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Жульков М.О., Сирота Д.А., Рукавишников Д.А., Агаева Х.А., Сабетов А.К., Макаев Александр Г., Протопопов А.В., Макаев Андрей Г., Фомичев А.В., Хван Д.С., Лиманский А.Д., Чернявский А.М. Роль сохранения бронхиального кровотока в предотвращении хронической дисфункции легочного трансплантата // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т. 11, № 1. С. 27-31. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-1-27-31

Пересадка легких является эффективным методом лечения терминальной стадии хронических легочных паренхиматозных и сосудистых заболеваний. Однако долгосрочная выживаемость пациентов, перенесших данную операцию, остается субоптимальной по сравнению с результатами пересадки других солидных органов вследствие развития хронического отторжения и дисфункции трансплантата. Результаты пересадки легких значительно улучшились за последние десятилетия. По данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT), средняя выживаемость реципиентов после пересадки в период с 2009 по 2016 г. составила 6,5 года [1]. По данным А. Nykаnen и соавт., выживаемость реципиентов через 1, 5 и 10 лет составляет 94, 79 и 64% соответственно. Более высокий риск хронического отторжения легких принято связывать с особенностью операции трансплантации, заключающейся в отсутствии восстановления артериального кровоснабжения трансплантата [2, 3]. Несмотря на значительные усилия, направленные на предотвращение развития данного осложнения, хирургическая техника трансплантации легкого не претерпела значимых изменений за последние 20 лет.

 Хроническая дисфункция аллотрансплантата остается главной проблемой, определяющей долгосрочную выживаемость после пересадки легких, и является главной причиной утраты функции трансплантата спустя 5 лет после пересадки легких, встречается у 31% реципиентов [4]. Ранее данный синдром был известен как хроническое отторжение или синдром облитерирующего бронхиолита (от англ. Bronchiolitis Obliterans Syndrome, BOS). Согласно современной классификации, CLAD-BOS (от англ. Chronic Lung Allograft Dysfunction, BOS - Bronchiolitis Obliterans Syndrome) наравне с RAS (от англ. Restrictive Allograft Syndrome) и NRAD (от англ. Neutrophilic Reversible Allograft Dysfunction) представляет собой один из фенотипов хронической дисфункции и наблюдается в 30-43% случаев [5-8].

Диагностика хронической дисфункции легочного трансплантата основана на снижении объема форсированного выдоха в 1 с до 80% уровня лучшего показателя в послеоперационном периоде. Согласно последним рекомендациям, хроническую дисфункцию разделяют на 4 стадии в зависимости от степени снижения объема форсированного выдоха: 1-я стадия - 65-80% базового уровня; 2-я стадия - 50-65%; 3-я стадия - 35-50% и 4-я стадия - ниже 35%. При этом, по данным G.M. Verleden и соавт., пациенты с рестриктивной формой CLAD имеют худший прогноз, чем пациенты с обструктивной формой, при которой сохранена жизненная емкость легких. Считается что рестриктивная дисфункция трансплантата ограничивает выживаемость реципиентов в среднем на 6-18 мес после установки диагноза. По данным A.R. Glanville и соавт., CLAD является основной причиной смерти у 54% всех пациентов после пересадки легких и у 80% пациентов с установленным диагнозом CLAD [9].

Повреждение микроциркуляторного русла и обедненная перфузия - основные причины развития осложнений после трансплантации органов, в том числе легких [7, 8]. В естественных условиях легкие кровоснабжаются из русла легочной и бронхиальных артерий. Бронхиальное кровообращение играет важную роль в поддержании гомеостаза, несмотря на то что составляет 1-2% общего минутного кровообращения [1, 10]. Бронхиальные артерии являются основным источником крови не только для трахеобронхиального дерева, но также и лимфатической системы, vasa vasorum легочных артерий и вен [11]. Хотя этот кровоток незначителен во время нормальных физиологических условий, бронхиальные артерии могут расширяться для увеличения объема перфузии тканей легкого при различных патологических состояниях [12].

Нехватка или отсутствие перфузии по бронхиальным артериям оказывает негативное влияние на функции и физиологию легких. Изменения, происходящие с лимфатическим оттоком в отсутствие бронхиального артериального кровоснабжения, до конца не известны. Функционально бронхиальное артериальное кровообращение требуется для питания реснитчатого эпителия и обеспечения мукоцилиарного транспорта, слизистая оболочка дыхательных путей ответственна за термостатирование воздушного потока [1, 10]. При вдыхании холодного воздуха немедленное расширение бронхиальных артерий обеспечивает повышение теплоотдачи, способствуя согреванию вдыхаемого воздуха. Этот же механизм саморегуляции бронхиального кровотока способствует сохранению влажности воздушных масс в дыхательных путях в сухих средах [1]. Однако общепринятая на сегодняшний день хирургическая техника пересадки легких подразумевает пересечение бронхиальных артерий без рутинной реконструкции [13].

В 1990 г. H.H.J. Schreinemakers и соавт. опубликовали результаты исследования бронхиальных артерии на основе 30 аутопсий. По данным этого исследования бронхиальные артерии брали начало в верхней части нисходящей грудной аорты (рис.) [14]. Исследователями была отмечена высокая частота встречаемости правого межреберно-бронхиального ствола, дающего начало первой или второй правой межреберной артерии позади пищевода и продолжающегося на перепончатой части главного правого бронха (см. рисунок) [15].

По данным H.H.J. Schreinemakers и соавт., в 93,3% случаев по крайней мере одна левая бронхиальная артерия берет начало непосредственно от нисходящей грудной аорты, тогда как правая бронхиальная артерия в 83,3% случаев является ветвью первой межреберной артерии. Инъекционные методики наглядной визуализации показали, что правая межреберно-бронхиальная артерия участвует в кровоснабжении проксимального отдела левого главного бронха, киля и частично правого главного бронха. На основе исследований H.H.J. Schreinemakers и соавт. была предложена техника изъятия легких с сохранением целостности бронхиальных, межреберно-бронхиальных артерий вместе с соответствующим сегментом аорты, что в перспективе подразумевало возможность восстановления бронхиального кровоснабжения [14]. При этом прямая бронхиальная реваскуляризация (от англ. direct bronchial revascularization, DBR) могла быть выполнена как за счет прямого анастомозирования участка аорты с сосудистыми площадками бронхиальных артерий трансплантата, так и за счет использования аутовенозных (большая подкожная вена) или аутоартериальных (внутренняя грудная артерия) шунтов [13, 16, 17].

В работе С.А. Wagenvoort и соавт. было показано, что дренаж интрапульмональных бронхиальных капилляров осуществляется в легочные вены, тогда как дренаж экстрапульмональных бронхиальных артерий происходит в систему непарной и полунепарной вен. После трансплантации дренаж крови по любым бронхиальным артериям осуществляется исключительно в систему легочных вен. При этом ни в одном исследовании не было обнаружено проблем венозного оттока после трансплантации легких, дополненных DBR [18-20].

Первоначальные данные о возможной ретроградной реваскуляризации бронхиального русла со стороны системы легочной артерии реципиента или за счет неоваскуляризации не нашли подтверждения в последних исследованиях [2]. В пересаженном легком единственным источником кровоснабжения микроциркуляторного русла является легочная артерия, несущая обедненную кислородом венозную кровь.

Впервые в эксперименте прямую бронхиальную реваскуляризацию выполнил Н. Metras в 1950 г. [21]. В 1970 г. N.L. Mills и соавт., выполнившие экспериментальную прямую бронхиальную реваскуляризацию после трансплантации легкого у собак, показали троекратное снижение частоты развития пневмоний и язв бронхиальных анастомозов. По-видимому, более частое развитие осложнений в группе без реваскуляризации бронхиальных артерий было связано с нарушением мукоцилиарного транспорта и функционированием реснитчатого эпителия [22].

Проведенные экспериментальные исследования продемонстрировали, что выполнение бронхиальной артериальной реваскуляризации во время трансплантации легкого улучшает перфузию тканей трансплантата, что обусловливает меньшую частоту развития эпителиальной метаплазии трахеобронхиального дерева, снижение частоты несостоятельности бронхиальных анастомозов, улучшение функционирования легочных эндотелиоцитов и пневмоцитов II типа, и это может отсрочить развитие CLAD и улучшить выживаемость пациентов [23-27].

Первая реваскуляризация бронхиальных артерий в клинической практике была выполнена J.J. Haglin и соавт. в 1973 г., однако пациент умер из-за послеоперационного сепсиса на 11-й послеоперационный день [28]. Первые результаты клинической серии пересадок легких с DBR были опубликованы в 1992 L. Couraud и соавт. [16]. Группа ученых сообщила о 8 случаях en-bloc пересадки легких с DBR. При этом у 6 из 8 пациентов в отдаленном послеоперационном периоде бронхиальное артериальное русло оставалось проходимым по данным ангиографического исследования. Дыхательные пути также оставались проходимы без развития трофических и обструктивных нарушений. Бронхиальная артериальная реваскуляризация при трансплантации легких активно предлагалась G.A. Patterson в 1990-х годах как один из способов профилактики ишемических нарушений в области межбронхиальных анастомозов, поскольку в первые годы пересадки легких большинство пациентов погибали в раннем послеоперационном периоде из-за трофических нарушений зон межбронхиальных анастомозов, приводящих к их несостоятельности [29]. В 1993 г. R.C. Daly и соавт. и G. Pettersson и соавт. в 1994 г. сообщили о сериях пересадок легких с DBR. Успешная реваскуляризация была подтверждена у большинства пациентов, обследованных методом ангиографии [15, 30, 31].

Несмотря на описанные преимущества, большинство трансплантологических центров демонстрировали недоверие к предложенной методике. Причиной этого обстоятельства являлся ряд факторов: очевидная эффективность и результативность стандартной методики двусторонней последовательной трансплантации легких без проведения DBR, доказанная на большом фактическом материале; нехватка клинических признаков эффективности DBR, частично, из-за малого количества пациентов, перенесших ее; увеличение риска послеоперационного кровотечения после ее проведения [32].

Однако родоначальники данного метода продолжали активно защищать бронхиальную реваскуляризацию утверждая, что DBR способна сделать пересаженное легкое менее подверженным развитию хронической дисфункции [27, 32]. H. Luckraz и соавт. в своих исследованиях посмертных тканей легочных аллотрансплантатов с различными стадиями CLAD продемонстрировали значительное обеднение микроциркуляторного сосудистого русла, питающего мелкие дыхательные пути. Кроме того, они заметили, что последующее развитие рубцовых изменений дыхательных путей было связано с увеличением числа значительно меньших по диаметру сосудов, и это снижало чувствительность к иммуносупресивной терапии [3, 33].

По данным G.B. Pettersson и соавт., выполнение DBR позволило значительно снизить риск развития CLAD и повторных вмешательств по поводу несостоятельности бронхиальных анастомозов. Интересно также, что частота острого клеточного отторжения и инфекционных осложнений, ассоциированных с трансплантатом, была ниже у пациентов, перенесших DBR. Возможно, это было связано с тем, что восстановление бронхиального кровообращения повышало реактивность трансплантата к медикаментозному лечению (иммуносупрессия и антибиотикотерапия) [34].

Исторически ценность реваскуляризации дыхательных путей была подвергнута сомнению и обсуждалась на протяжении долгого времени [32]. В то же время в отчете G.B. Pettersson и его коллег продемонстрирован большой потенциал DBR в улучшении долгосрочной выживаемости (5-летняя выживаемость составила 69% в группе en-bloc пересадки легких и BAR против 57% в группе изолированной en-bloc трансплантации). В течение 3 лет реваскуляризация бронхиальных артерий была выполнена только в 27 из 283 (9%) трансплантаций, включенных в исследование. Сложившаяся ситуация имела объективные причины, а именно дополнительные технические трудности выполнения реваскуляризации, ограничивающие широкое распространение этого метода [35].

Также было установлено, что достичь полной реваскуляризации русла бронхиальных артерий легочного трансплантата и возврата параметров гемодинамики к дотрансплантационному уровню невозможно даже в случае успешной процедуры DBR [14, 36]. В 2016 г. F.A. Guzman-Pruneda и соавт. сообщили о результатах сравнительного исследования серии 33 en-bloc пересадок легких с DBR и без нее. В ходе исследования авторам удалось доказать, что DBR может успешно применяться для улучшения васкуляризации пересаженных легких без существенного увеличения времени оперативного вмешательства и ишемии донорского легкого [37].

Несмотря на то что ряд исследований показал некоторые положительные эффекты от реваскуляризации системы бронхиальных артерий и снижение риска развития CLAD, это методика не получила широкого распространения. На наш взгляд, потенциал прямой бронхиальной реваскуляризации остается не до конца раскрытым и представляет большой интерес как способ улучшения ранних и отдаленных послеоперационных результатов.

Литература/References

1.     Deffebach M.E., Charan N.B., Lakshminarayan S., Butler J. The bronchial circulation. Small, but a vital attribute of the lung. Am Rev Respir Dis. 1987; 135 (2): 463-81.

2.     Dhillon G.S., Zamora M.R., Roos J.E., Sheahan D., Sista R.R., Van der Starre P., et al. Lung transplant airway hypoxia: a diathesis to fibrosis? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (2): 230-6.

3.     Luckraz H., Goddard M., McNeil K., Atkinson C., Sharples L.D., Wallwork J. Is obliterative bronchiolitis in lung transplantation associated with microvascular damage to small airways? Ann Thorac Surg. 2006; 82 (4): 1212-8.

4.     Chambers D.C., Cherikh W.S., Goldfarb S.B., Hayes D., Kucheryavaya A.Y., Toll A.E., et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth adult lung and heart-lung transplant report-2018; Focus theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2018; 37 (10): 1169-83.

5.     Verleden G.M., Glanville A.R., Lease E.D., Fisher A.J., Calabrese F., Corris P.A., et al. Chronic lung allograft dysfunction: definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment - A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019; 38 (5): 493-503. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.03.009  

6.     Nykänen A., Raivio P., Peräkylä L., Stark C., Huuskonen A., Lemström K., et al. Incidence and impact of chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation - single-center 14-year experience. Scand Cardiovasc J. 2020; 54 (3): 192-9. DOI: https://doi.org/10.1080/14017431.2020.1726444

7.     Jiang X., Sung Y.K., Tian W., Qian J., Semenza G.L., Nicolls M.R. Graft microvascular disease in solid organ transplantation. J Mol Med. 2014; 92 (8): 797-810. DOI: https://doi.org/10.1007/s00109-014-1173-y  

8.     Nicolls M.R., Hsu J.L., Jiang X. Microvascular injury after lung transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016; 21 (3): 279-84. DOI: https://doi.org/10.1097/mot.0000000000000307

9.     Glanville A.R., Verleden G.M., Todd J.L., Benden C., Calabrese F., Gottlieb J., et al. Chronic lung allograft dysfunction: Definition and update of restrictive allograft syndrome ― A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019; 38 (5): 483-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.03.008  

10. Paredi P., Barnes P.J. The airway vasculature: Recent advances and clinical implications // Thorax. 2009; 64 (5): 444-50. DOI: https://doi.org/10.1136/thx.2008.100032  

11. Pump K.K. Distribution of bronchial arteries in the human lung. Chest. 1972; 62 (4): 447-51. DOI: https://doi.org/10.1378/chest.62.4.447  

12. Walker C.M., Rosado-de-Christenson M.L., Martínez-Jiménez S., Kunin J.R., Wible B.C. Bronchial arteries: anatomy, function, hypertrophy, and anomalies. Radiographics. 2015; 35 (1): 32-49. DOI: https://doi.org/10.1148/rg.351140089  

13. Nicolls M.R., Zamora M.R. Bronchial blood supply after lung transplantation without bronchial artery revascularization. Curr Opin Organ Transplant. 2010; 15 (5); 563-7. DOI: https://doi.org/10.1097/mot.0b013e32833deca9  

14. Schreinemakers H.H., Weder W., Miyoshi S., Harper B.D., Shimokawa S., Egan T.M., et al. Direct revascularization of bronchial arteries for lung transplantation: An anatomical study. Ann Thorac Surg. 1990; 49 (1): 44-54. DOI: https://doi.org/10.1016/0003-4975(90)90355-a  

15. Daly R.C., McGregor C.G.A. Routine immediate direct bronchial artery revascularization for single-lung transplantation. Ann Thorac Surg. 1994; 57 (6): 1446-52. DOI: https://doi.org/10.1016/0003-4975(94)90099-x  

16. Couraud L., Baudet E., Martigne C., Roques X., Velly J.F., Laborde N., et al. Bronchial revascularization in double-lung transplantation: A series of 8 patients. Ann Thorac Surg. 1992; 53 (1): 88-94. DOI: https://doi.org/10.1016/0003-4975(92)90764-u  

17. Pettersson G.B., Yun J.J., Norgaard M.A. Bronchial artery revascularization in lung transplantation: Techniques, experience, and outcomes. Opin Organ Transplant. 2010; 15 (5): 572-7. DOI: https://doi.org/10.1097/mot.0b013e32833e16fc  

18. Arterial anastomoses, bronchopulmonary arteries, and pulmobronchial arteries in perinatal lungs [Electronic resource]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6022190/  (date of access March 06, 2021).

19. The bronchial arteries and their connections with other vessels in the human lung [Electronic resource]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13005350/  (date of access March 06, 2021).

20. Liebow A.A. Patterns of origin and distribution of the major bronchial arteries in man. Am J Anat. 1965; 117 (1): 19-32. DOI: https://doi.org/10.1002/aja.1001170103  

21. Metras H. Note preliminaire sur la greffe totale du poumon chez le chien. C R Acad Sci (Paris). 1950; 231: 1176-7.

22. The significance of bronchial circulation in lung transplantation [Electronic resource]. URL: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4922675/  (date of access March 06, 2021).

23. Sundset A., Tadjkarimi S., Khaghani A., Yacoub M. H. Human en bloc double-lung transplantation: Bronchial artery revascularization improves airway perfusion. Ann Thorac Surg. 1997; 63 (3): 790-5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0003-4975(96)01273-8  

24. Kamler M., Nowak K., Bock M., Herold U., Motsch J., Hagl S., et al. Bronchial artery revascularization restores peribronchial tissue oxygenation after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2004; 23 (6): 763-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2003.07.016  

25. Norgaard M.A., Andersen C.B., Pettersson G. Airway epithelium of transplanted lungs with and without direct bronchial artery revascularization. Eur J Cardiothorac Surg. 1999; 15 (1): 37-44. DOI: https://doi.org/10.1016/s1010-7940(98)00292-9  

26. Nowak K.A.I., Kamler M., Bock M., Motsch J., Hagl S., Jakob H., et al. Bronchial artery revascularization affects graft recovery after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165 (2): 216-20. DOI: https://doi.org/10.1164/ajrccm.165.2.2012101   

27. Norgaard M.A., Andersen C.B., Pettersson G. Does bronchial artery revascularization influence results concerning bronchiolitis obliterans syndrome and/or obliterative bronchiolitis after lung transplantation? Eur J Cardiothorac Surg. 1998; 14 (3): 311-8. DOI: https://doi.org/10.1016/s1010-7940(98)00182-1  

28. Haglin J.J., Ruiz E., Baker R.C., Anderson W.R. Histologic studies of human lung allotransplantation. In: Morphology in Lung Transplantation. Basel, Switzerland: S. Karger, 1973: 13-22. DOI: https://doi.org/10.1159/000393947  

29. Patterson G.A. Airway revascularization: Is it necessary? Ann Thorac Surg. 1993; 56 (4): 807-8. DOI: https://doi.org/10.1016/0003-4975(93)90335-f  

30. Daly R.C., Tadjkarimi S., Khaghani A., Banner N.R., Yacoub M.H. Successful double-lung transplantation with direct bronchial artery revascularization. Ann Thorac Surg. 1993; 56 (4): 885-92. DOI: https://doi.org/10.1016/0003-4975(93)90350-q  

31. Pettersson G., Arendrup H., Mortensen S.A., Aldershvile J., Thiis J.J., Aggestrup S., et al. Early experience of double-lung transplantation with bronchial artery revascularization using mammary artery. Eur J Cardiothorac Surg. 1994; 8 (10): 520-4. DOI: https://doi.org/10.1016/1010-7940(94)90069-8  

32. Baudet E.M., Dromer C., Dubrez J., Jougon J.B., Roques X., Velly J.F. Intermediate-term results after en bloc double-lung transplantation with bronchial arterial revascularization. Bordeaux Lung and Heart-Lung Transplant Group. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 112 (5): 1292-300. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-5223(96)70143-5  

33. Luckraz H., Goddard M., McNeil K., Atkinson C., Charman S.C., Stewart S., et al. Microvascular changes in small airways predispose to obliterative bronchiolitis after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2004; 23 (5): 527-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2003.07.003  

34. Pettersson G.B., Karam K., Thuita L., Johnston D.R., McCurry K.R., Kapadia S.R., et al. Comparative study of bronchial artery revascularization in lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013; 146 (4): 894-900. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2013.04.030  

35. Tong, M.Z., Johnston D.R., Pettersson G.B. Bronchial artery revascularization in lung transplantation: revival of an abandoned operation. Curr Opin Organ Transplant. 2014; 19 (5): 460-7. DOI: https://doi.org/10.1097/mot.0000000000000114  

36. Aoki M., Schafers H.J., Inui K., Klipsch N., Demertzis S., Kotzerke J., et al. Bronchial circulation after experimental lung transplantation: the effect of direct revascularization of a bronchial artery. Eur J Cardiothorac Surg. 1991; 5 (11): 561-5. DOI: https://doi.org/10.1016/1010-7940(91)90219-a  

37. Guzman-Pruneda F.A., Orr Y., Trost J.G., Zhang W., Das S., Melicoff E., et al. Bronchial artery revascularization and en bloc lung transplant in children. J Heart Lung Transplant. 2016; 35 (1): 122-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2015.08.010

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»