Транскатетерная имплантация самораскрывающегося клапана легочной артерии в эксперименте на животных

Резюме

Актуальность. Обструкция выходного отдела правого желудочка имеет место при таких врожденных пороках сердца, как тетрада Фалло, атрезия или стеноз легочной артерии и другие аномалии конотрункуса. По мере роста ребенка требуется несколько повторных открытых вмешательств по причине несоответствия размеров "протез-пациент". Однако повторное протезирование в условиях искусственного кровообращения сопряжено с высоким риском осложнений. Альтернативой данному подходу стали транскатетерные технологии имплантации клапана легочной артерии. В настоящее время на мировом рынке существуют 2 типа баллонорасширяемых клапанов: Melody (Medtronic), SAPIEN (Edwards LifeSciences). Они предназначены для имплантации в ствол/"неоствол" легочной артерии, что делает их практически бесполезными при сочетании дисфункции ствола и дистальных/проксимальных отделов легочной артерии.

Цели - определить возможные интра- и послеоперационные осложнения, связанные с имплантацией клапана, и оценить безопасность и эффективность транскатетерной имплантации самораскрывающегося клапана легочной артерии.

Материал и методы. Всего было прооперировано 5 свиней мужского пола породы "мини-свинья ИЦиГ". Для транскатетерной имплантации использовали разработанный в ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" самораскрывающийся клапан, каркас которого выполнен из нитинола (сплав никеля и титана), обладающего эффектом памяти. Створчатый аппарат выполнен из свиного перикарда. Путь проведения проводника во время процедуры имплантации клапана описан следующим образом: правая бедренная вена в 1, 3, 4 и 5-м эксперименте, правая яремная вена во 2-м эксперименте - нижняя полая вена - правое предсердие - правый желудочек - легочная артерия - дистальная часть левой легочной артерии.

Результаты. Из 5 операций в 3 случаях произошла успешная имплантация клапанов. В одном случае у животного произошла дислокация клапана в ствол легочной артерии во время его имплантации. Во втором случае при попытке проведения системы доставки доступом через правую яремную вену произошел разрыв ствола легочной артерии, что привело к развитию тампонады и смерти животного на операционном столе. Чреспищеводная эхокардиография, выполненная сразу после имплантации клапана, показала отсутствие регургитации на транскатетерном клапане у 3 животных, и у 1 животного) с дислокацией транскатетрного клапана была 2 мм парапротезная фистула. Средний градиент давления на транскатетерном клапане составил 8 (6; 10) мм рт.ст. В отдаленном периоде через 6 мес по данным чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у 3 животных (60%) отрицательной динамики не было выявлено. У животного с дислокацией транскатетерного клапана увеличилась парапротезная регургитация до II степени, градиент на транскатетерном клапане составил 32 (средний - 18) мм рт.ст., при этом сократительная способность правого и левого желудочков не страдала. При обследовании через 12 мес по данным ангиографии у 3 (60%) животных отмеченаправильная позиция транскатетерного клапана, пиковое давление в правом желудочке составило 35 (32; 38) мм рт.ст., градиент на транскатетерном клапане составил 7 (5; 9) мм рт.ст. Деформаций легочных артерий не выявлено. У животного с дислокацией транскатетерного клапана пиковое давление в правом желудочке составило 49 мм рт.ст., градиент на клапане - 29 мм рт.ст. При микроскопической оценке не было клеточной инфильтрации или структурных повреждений створок. Признаков кальцификации створчатого аппарата после окрашивания методом фон Косса не обнаружено.

Заключение. Транскатетерно имплантированные клапаны оказались успешными у 3 лабораторных животных из 5. Краткосрочное наблюдение после операции показало безопасность и эффективность имплантированного устройства. 

Ключевые слова:выходной отдел правого желудочка; самораскрывающийся клапан; транскатетерная имплантация

Финансирование. Работа поддержана грантом Российского научного фонда, проект № 21-75-10041.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Рзаева К.А., Тимченко Т.П., Журавлева И.Ю., Архипов А.Н., Горбатых А.В., Войтов А.В., Богачев-Прокофьев А.В., Сойнов И.А. Транскатетерная имплантация самораскрывающегося клапана легочной артерии в эксперименте на животных // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т. 11, № 1. С. 47-53. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-1-47-53

Список сокращений

ЧПЭхоКГ - чреспищеводная эхокардиография

ВОПЖ - выходной отдел правого желудочка

ЛА - легочная артерия

ПЖ - правый желудочек

Обструкция выходного отдела правого желудочка (ПЖ) имеет место при таких врожденных пороках сердца, как тетрада Фалло, атрезия или стеноз легочной артерии и другие аномалии конотрункуса. По мере увеличения количества операций у детей в раннем возрасте все чаще появляются сообщения об осложнениях в отдаленном послеоперационном периоде, требующих повторных вмешательств. В структуре осложнений преобладает резидуальная обструкция выходного отдела правого желудочка (ВОПЖ) с дисфункцией клапана легочной артерии (ЛА) [1]. У таких пациентов развивается систолическая или диастолическая дисфункция ПЖ, обусловленная объемной перегрузкой, приводящая к прогрессированию сердечной недостаточности и возникновению жизнеугрожающих аритмий.

Повторное хирургическое вмешательство у ранее оперированных пациентов по поводу обструкции ВОПЖ представляет собой сложную задачу для оперирующего хирурга. Искусственное кровообращение (ИК) может усугубить дисфункцию ПЖ с последующим снижением выживаемости в послеоперационном периоде. Транскатетерное лечение дисфункции ПЖ появилось как альтерантива традиционному хирургическому лечению. Bonhoeffer и соавт. выполнили первую транскатетерную имплантацию клапана ЛА в 2000 г. [2].

В ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России разработан прототип нового самораскрывающегося протеза легочного клапана. Каркас протеза выполнен из сплава никеля и титана и обладает эффектом памяти формы. Створчатый аппарат клапана изготовлен из свиного перикарда, обработанного 2-5% раствором эпоксидных соединений.

Цели исследования - определить возможные интра- и послеоперационные осложнения, связанные с имплантацией клапана, и оценить безопасность и эффективность транскатетерной имплантации самораскрывающегося клапана ЛА.

Материал и методы

Экспериментальную работу осуществляли согласно этическим нормам, регламентирующим эксперименты на животных, в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях: EST № 123 от 18.03.1986, Страсбург, и приказом Минздрава России от 01.04.2016 № 199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики". Все экспериментальные исследования на животных проводили в условиях специализированной ветеринарной операционной, под наркозом, с соблюдением правил асептики и антисептики. В нашем доклиническом исследовании использовались свиньи, поскольку это наиболее распространенная и успешная экспериментальная модель для выполнения сердечно-сосудистых вмешательств. Всего были прооперированы 5 свиней мужского пола породы "мини-свинья ИЦиГ". Предоперационная электрокардиограмма, рентгенограмма грудной клетки и эхокардиограмма не выявили отклонений.

Конструкция имплантируемого клапана

Опорный каркас самораскрывающегося клапана имеет гантелеобразную форму с прямым сегментом в средней части и двумя расширенными краями, изготовлен из тонких никель-титановых трубок, имеет сетчатую структуру, образованную радиально замкнутыми рядами ячеек, каждая из которых ограничена ребрами, соединенными перемычками. Каждый ряд содержит 10×12 ячеек (рис. 1). Створчатый аппарат смонтирован на каркасе вручную, с использованием хирургической техники, шовного материала и инструментов, выполнен из свиного перикарда.

Процедура имплантации клапана

Возраст прооперированных животных составил 15 (13; 17) мес, масса - 47 (45; 49) кг. За 1 сут до процедуры животным давали ацетилсалициловую кислоту (100 мг) и цефазолин. Во время операции проводилась общая анестезия. Для поддержания анестезии непрерывно подавали смесь севофлюрана и кислорода. Левую бедренную артерию пунктировали для введения интродьюсера 6 Fr для мониторинга прямого артериального давления, в правую бедренную вену также устанавливали интродьюсер 6 Fr. Перед имплантацией клапана катетер типа Pigtail заводили через интродьюсер, установленный в правую бедренную вену и далее в правые отделы сердца для инвазивной оценки прямого давления в правом предсердии, ПЖ, стволе и главных ветвях ЛА, а также трансклапанного градиента давления. Для проведения баллонного катетера и затем системы доставки к месту имплантации прототипа клапана был использован сверхжесткий проводник с мягким кончиком диаметром 0,035 дюйма, заведенный в легочную артерию с помощью катетера типа Pigtail 5 Fr.

Путь проведения проводника описан следующим образом: правая бедренная вена в 1, 3, 4 и 5-м эксперименте, правая яремная вена во 2-м эксперименте - нижняя полая вена - правое предсердие - ПЖ - ЛА - дистальная часть левой ЛА. Баллонный катетер проводили до уровня ВОПЖ-ствол ЛА по жесткому проводнику Amplatz super stiff (300 Boston Scientific Way. Marlborough, MA 01752. USA), а катетер типа Pigtail 5 Fr продвигали до синусов аорты через интродьюсер 6 Fr. Одновременно проводили  дилатацию баллонного катетера на уровне ВОПЖ - ствол ЛА и аортография, определяли, нет ли компрессии коронарных артерий. Перед процедурой имплантации клапана измеряли ВОПЖ, диаметр кольца, внутренний диаметр и длину ствола ЛА. Выбор размера клапана основывался на диаметре кольца клапана ЛА, который измеряли с помощью чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ).

Размер выбранного клапана у каждого животного был увеличен на 20-30% для обеспечения хорошего сцепления протеза со стенками ЛА. Так, у 3 животных диаметр кольца клапана был 20,2 (19,5; 20,8) мм и использовали протез 24 мм. У 2 животных диаметр кольца составил 17 и 18 мм, протез 22 мм. Далее выполнялась замена интродьюсера 6 Fr в бедренной (яремной) вене на систему доставки 18 Fr. Клапан раскрывали медленно, его положение контролировали с помощью флюорографии (см. рис. 1). Во время имплантации для получения клинических и гемодинамических результатов проводились непрерывные ангиографические измерения и ЧПЭхоКГ. Если клапан раскрывался недостаточно хорошо, выполнялась постдилатация баллоном высокого давления. Для оценки регургитации производили ангиографию ЛА, а также гемодинамику. Во время процедуры все этапы контролировались с помощью флюороскопии и флюорографии, а результаты операции немедленно фиксировали в соответствующей документации (рис. 2, 3).

После имплантации клапана выполняли ангиопульмонографию и ЧПЭхоКГ для оценки регургитации, трансклапанного градиента давления и положения клапанного протеза. Подопытных свиней в стадии интраоперационных осложнений подвергали эвтаназии. После извлечения интродьюсеров и системы доставки у сохранных подопытных свиней места пункций прижимали и выполняли мануальный гемостаз до полной остановки кровотечения, далее накладывались давящие повязки на 6 ч после операции. На время фиксации доступов животные находились в состоянии медикаментозного сна. После операции свиней отправляли в помещение для экспериментальных животных и наблюдали за их состоянием. Ацетилсалициловая кислота (100 мг) ежедневно давалась животным до достижения конечной точки эксперимента у каждой свиньи. В раннем послеоперационном периоде оценивались гемодинамика животного, регургитация на транскатетерном клапане, трансклапанный градиент давления и положение имплантируемого клапана. В отдаленном периоде (контрольные точки 6 и 12 мес) оценивались регургитация на транскатетерном клапане и трансклапанный градиент давления по данным ЧПЭхоКГ, выполнялись катетеризация сердца для оценки давления в ПЖ и ЛА дистальнее транскатетерного протеза, оценка положения протеза и исключения деформации ЛА. Свиней выводили из эксперимента после имплантации транскатетерного клапана через 12 мес. Клапан удаляли и определяли количество кальция.

Результаты

Все протезы имплантировались с целью прижатия нативного клапана ЛА к ее стенкам.

Из 5 операций в 3 случаях произошла успешная имплантация клапанов. В одном случае у животного произошла дислокация клапана в ствол ЛА во время его имплантации.

Во втором случае при попытке проведения системы доставки доступом через правую яремную вену произошел разрыв ствола ЛА, что привело к развитию тампонады и смерти животного на операционном столе. Средняя продолжительность операции составила 150 (130; 170) мин. ЧПЭхоКГ, выполненная сразу после имплантации клапана, показала отсутствие регургитации на транскатетерном клапане у 3 животных; у 1 животного с дислокацией транскатерного клапана была 1 мм парапротезная фистула. Средний градиент давления на транскатетерном клапане составил 8 (6; 10) мм рт.ст.

Отдаленные результаты

В отдаленном периоде через 6 мес по данным ЧПЭхоКГ у 3 животных отсутствовала регургитация на клапане, градиент был 14 (6; 18) мм рт.ст., сократительная способность обоих желудочков была сохранена. У животного с дислокацией транскатетерного клапана увеличилась парапротезная регургитация до II степени, градиент на транскатетерном клапане составил 32 (средний - 18) мм рт.ст., при этом сократительная способность правого и левого желудочков не страдала. При обследовании через 12 мес по данным ангиографии у 3 животных отмечена правильная позиция транскатетерного клапана, пиковое давление в ПЖ составило 35 (32; 38) мм рт.ст., градиент на клапане составил 7 (5; 9) мм рт.ст. Деформаций ЛА не выявлено. У животного с дислокацией транскатетерного клапана пиковое давление в ПЖ составило 49 мм рт.ст., градиент на клапане - 29 мм рт.ст. Деформаций ЛА у данного животного также не было. При выведении животных из эксперимента опорные каркасы клапана были целыми и не имели повреждений. Поверхность клапана гладкая, без следов тромбов. Гистологическое исследование включало стандартное окрашивание гематоксилином и эозином для обнаружения отложений солей кальция в органах и окрашивание методом фон Косса для обнаружения отложений солей кальция на створках клапана. При микроскопической оценке не было клеточной инфильтрации или структурных повреждений створок. Признаков кальцификации створчатого аппарата после окрашивания методом фон Косса также не было обнаружено.

Основные органы, такие как печень, сердце, селезенка, легкие и почки, и их соответствующие участки у свиней, которым были имплантированы антикальцифицирующие клапаны, через 180 дней были в целом нормальными и не имели ишемического некроза тканей, вызванного эмболией.

Обсуждение

Формирование адекватного сообщения между ПЖ и ЛА является неотъемлемой частью хирургической коррекции большинства сложных врожденных пороков сердца. Однако по мере роста ребенка требуется несколько повторных открытых вмешательств по причине несоответствия размеров "протез-пациент", влекущего за собой пред- и/или постнагрузки на ПЖ и прогрессирующую сердечную недостаточность. Повторное протезирование в условиях ИК является общепринятым способом устранения рестеноза пути оттока из ПЖ и/или рецидивирующей легочной регургитации. Однако такие операции связаны с высоким риском, обусловленным осложнениями за счет дегенеративных изменений тканей, техническими трудностями хирургического доступа и основного этапа оперативного вмешательства, а также длительностью ИК [3].

Транскатетерная технология имплантации клапана ЛА - хорошая альтернатива данному подходу и в настоящее время получает все более широкое распространение в мировой кардиохирургической практике. Преимуществом данного подхода является короткий восстановительный период, возможность по мере роста пациента избежать части больших открытых операций и связанных с ними осложнений, одномоментно удается разрешить не только стеноз, но и недостаточность клапана легочной артерии [4].

С момента его внедрения в 2000 г. компанией Bonhoeffer во всем мире было выполнено более 10 тыс. успешных процедур транскатетерного протезирования клапана в легочную позицию [2].

В настоящее время на мировом рынке имеются 2 устройства для транскатетерного метода лечения: клапан-содержащий кондуит Melody (Medtronic) и биопротез аортального клапана SAPIEN (Edwards LifeSciences). Оба устройства являются баллонорасширяемыми и предназначены только для имплантации в ствол/"неоствол" (имплантированный раннее кондуит) ЛА, что делает их практически бесполезными при сочетании дисфункции ствола и дистальных/проксимальных отделов (ВОПЖ и бифуркация ЛА) [5].

В ФГБУ "НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России разработали прототип нового самораскрывающегося протеза легочного клапана. Каркас протеза выполнен из сплава никеля и титана и обладает эффектом памяти формы. Створчатый аппарат изготовлен из свиного перикарда, обработанного 2-5% раствором эпоксидных соединений. Гантелеобразная форма опорного каркаса обеспечивает его стабильное и плотное прилегание в ВОПЖ и соответственно профилактику миграции и парапротезной регургитации. При имплантации данного устройства не требуется подготовка посадочной зоны (предварительное стентирование), что снижает длительность и стоимость операции, дозу облучения, а также риски развития таких осложнений, как переломы стента, перфорация ВОПЖ, компрессия коронарных артерий.

В нашем исследовании 3 из 5 животных успешно перенесли транскатетерную имплантацию клапана ЛА. У 1 животного протез во время имплантации был дислоцирован в ствол ЛА. У этого животного сразу после имплантации наблюдалась умеренная парапротезная регургитация. У 2-го животного при попытке проведения системы доставки доступом через правую яремную вену произошел разрыв ствола ЛА, что привело к развитию тампонады и смерти животного на операционном столе. У остальных 3 животных степень парапротезной регургитации была оценена как минимальная, не вызывающая клинических проявлений, эти результаты сопоставимы с результатами, представленными другими авторами [6].

Одной из причин миграции/дислокации имплантируемого клапана может быть недооценка диаметра легочного кольца, это приводит к выбору протеза недостаточного размера, затем к снижению радиальной силы протеза, что является предпосылкой к миграции [7]. В нашем случае диаметр используемого протеза составил 22 мм, более 30% над легочным кольцом, измеренным до имплантации (17 мм).

Повреждение стенки ЛА может быть связано с достаточно большими размерами системы доставки и выбором доступа для проведения клапана и его имплантации [8, 9]. В нашем случае из-за особенностей анатомии, близком прилежании ЛА к грудине и выраженных перегибах доставки при прохождении из правого предсердия в ПЖ (угол проведения доставки составил 90 °С) и из ПЖ в ЛА, что создавало сильные заломы системы доставки и трудности с ее проведением. При более сильной тракции доставки вперед по направлению к ЛА произошла перфорация задней стенки ЛА, немедленная тампонада, приведшая к летальному исходу у животного № 2.

В отдаленном периоде у животных с успешно имплантированными клапанами наблюдались хорошие гемодинамические результаты по данным контрольной ангиокардиографии и ЧПЭхоКГ. Макроскопический анализ показал отсутствие повреждений каркаса клапана, следов тромбов, и при микроскопической оценке не было выявлено клеточной инфильтрации или структурных повреждений створок. Признаков кальцификации створчатого аппарата после окрашивания методом фон Косса также не было обнаружено.

Заключение

Транскатетерно имплантированные клапаны оказались успешными у 3 лабораторных животных из 5. Краткосрочное наблюдение после операции показало безопасность и эффективность имплантированного устройства.

Дальнейшие исследования и разработки в данной области позволят сделать транскатетерную имплантацию протеза легочного клапана более безопасной и доступной для пациентов, которым противопоказано открытое хирургическое вмешательство.

Однако для более полной оценки функциональности прототипа нового самораскрывающегося протеза легочного клапана необходимо увеличение объема выборки и проведение еще ряда экспериментов на лабораторных животных.

Литература/References

1.     Boethig D., Schreiber C., Hazekamp M., et al. Risk factors for distal Contegra stenosis: results of a prospective European multicenter study. Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 60 (3): 195-204. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0031-1298062  

2.     Bonhoeffer P., Boudjemline Y., Saliba Z., Hausse A.O., Aggoun Y., Bonnet D., et al. Transcatheter implantation of a bovine valve in pulmonary position: A lamb study. Circulation. 2000; 102 (7): 813-6. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.102.7.813  PMID: 10942752.

3.     Latus H., Hachmann P., Gummel K., et al. Impact of residual right ventricular outflow tract obstruction on biventricular strain and synchrony in patients after repair of tetralogy of Fallot: A cardiac magnetic resonance feature tracking study. Eur J Cardiothorac Surg. 2015; 48 (1): 83-90. DOI: https://doi.org/10.1093/ejcts/ezu396  

4.     Alkashkari W., Albugami S., Abbadi M., Niyazi A., Alsubei A., Hijazi Z.M. Transcatheter pulmonary valve replacement in pediatric patients. Expert Rev Med Devices. 2020; 17 (6): 541-54. DOI: https://doi.org/10.1080/17434440.2020.1775578  

5.     Balzer D. Pulmonary valve replacement for tetralogy of Fallot. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019; 15 (2): 122-32. DOI: https://doi.org/10.14797/mdcj-15-2-122  PMID: 31384375; PMCID: PMC6668735.

6.     Kuang D., Lei Y., Yang L., Wang Y. Preclinical study of a self-expanding pulmonary valve for the treatment of pulmonary valve disease. Regen Biomater. 2020; 7 (6): 609-18. DOI: https://doi.org/10.1093/rb/rbaa035  

7.     Kenny D., Rhodes J., Fleming G., et al. 3-year outcomes of the Edwards SAPIEN transcatheter heart valve for conduit failure in the pulmonary position from the COMPASSION multicenter clinical trial. JACC Cardiovasc Interv. 2018; 11 (19): 1920-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcin.2018.06.001  

8.     Boudjemline Y., Malekzadeh-Milani S., Patel M., Thambo J.B., Bonnet D., Iserin L., et al. Predictors and outcomes of right ventricular outflow tract conduit rupture during percutaneous pulmonary valve implantation: A multicentre study. EuroIntervention. 2016; 11 (9): 1053-62. DOI: https://doi.org/10.4244/EIJY14M09_06  PMID: 25244126.

9.     Law M.A., Chatterjee A. Transcatheter pulmonic valve implantation: Techniques, current roles, and future implications. World J Cardiol. 2021; 13 (5): 117-29. DOI: https://doi.org/10.4330/wjc.v13.i5.117

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»