Рак щитовидной железы в сочетании с токсическим зобом

Резюме

В последнее время очень часто выявляется рак щитовидной железы (РЩЖ) у пациентов, оперированных по поводу болезни Грейвса (БГ). Однако четких данных о частоте и факторах риска развития РЩЖ у оперированных пациентов с БГ нет.

Цель данного исследования - оценка риска развития РЩЖ у пациентов с БГ после оперативного лечения.

Материал и методы. Ретроспективно дана оценка 121 пациенту с БГ после тиреоидэктомии в Межтерриториальном центре эндокринной хирургии г. Краснодара в период с 2015 по 2020 г. Диагноз РЩЖ был подтвержден результатами патологоанатомического исследования. РЩЖ был выявлен после тиреоидэктомии у 34 пациентов, оперированных по поводу БГ (28,1%). При предоперационном ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы диагностированы узлы у 62 (51,2%) пациентов. Узловые образования не были обнаружены у остальных 59 (48,8%) пациентов с БГ.

Результаты. Частота РЩЖ железы была достоверно выше у пациентов с узловыми образованиями (38 против 16%; р=0,009). У 32 из 34 пациентов выявлен папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ), а у остальных 2 - фолликулярный рак щитовидной железы. Из 32 пациентов с ПРЩЖ у 28 отмечался классический тип, у 2 пациентов - фолликулярный вариант папиллярного рака, у 1 - онкоцитарный и у 1 - столбчато-клеточный вариант ПРЩЖ.

Заключение. Риск малигнизации был выше у пациентов с БГ с узлообразованием. В дополнение к основному обследованию пациентов с БГ выполнялось УЗИ регионарных лимфоузлов с дальнейшим определением хирургической тактики.

Ключевые слова:болезнь Грейвса; рак щитовидной железы; узел щитовидной железы

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Рябченко Е.В. Рак щитовидной железы в сочетании с токсическим зобом // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т. 11, № 1. С. 64-69. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-1-64-69

Болезнь Грейвса (БГ) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся диффузной гиперплазией фолликулярных клеток и избыточной продукцией тиреоидного гормона [1]. БГ лечится антитиреоидными препаратами, радиойодтерапией и хирургическим вмешательством. Показанием к хирургическому вмешательству при БГ является невосприимчивость к медикаментозной или радиоаблативной терапии, большой зоб с компрессионным синдромом и прогрессирующей офтальмопатией. Количество узлов щитовидной железы (ЩЖ) составляет 5% в популяции и 15%у пациентов с БГ [2, 3]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ является наиболее надежным методом диагностики узловых образований, и с улучшением методов визуализации оно все чаще используется у пациентов с БГ. Узловые образования могут быть визуализированы в предоперационном периоде. Потенциальный риск злокачественности узлов ЩЖ и прогностические факторы развития случайного РЩЖ при БГ остаются неизвестными. В предыдущих исследованиях сообщалось, что частота РЩЖ у пациентов с БГ находится в диапазоне 2-17%[4-11]. Недавно G. Boutzios и соавт. и S. Wei и соавт. сообщили о 33,7 и 32% случаев РЩЖ у пациентов с БГ [12, 13]. Несмотря на то что этот вопрос все еще остается спорным, данные и более ранние исследования предполагают повышенный риск развития РЩЖ у пациентов с БГ, причем в большинстве случаев верифицируется микропапиллярный РЩЖ. Кроме того, G. Pellegriti и соавт. показали, что клиническое течение РЩЖ более агрессивно у пациентов с БГ, чем у пациентов в эутиреоидном состоянии [3]. Механизмы, ответственные за увеличение заболеваемости РЩЖ у пациентов в сочетании с БГ, до сих пор не изучены. Считается, что тиреотропные антитела отвечают за клиническое течение [14, 15].

Цели данного исследования - оценка риска развития РЩЖ у пациентов с БГ после оперативного лечения.

Материал и методы

Исследование выполнено ретроспективно в отделении эндокринной хирургии Межтерриториального эндокринологического центра г. Краснодара. Из 2105 пациентов с диагнозом БГ был отобран 121 после тиреоидэктомии с центральной лимфодиссекцией VI зоны или без нее в 2015-2020 гг. (см. рисунок). Демографические данные, лабораторные показатели, результаты предоперационного УЗИ ЩЖ, аутоантитела ЩЖ, тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и результаты послеоперационной гистологии оценивались ретроспективно.

Диагноз БГ был поставлен на основании типичных симптомов и лабораторных данных, которые включали повышение уровня трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) в сыворотке крови, снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и диффузное накопление фармпрепарата при сцинтиграфии ЩЖ. В большинстве случаев диагноз был подтвержден снижением уровня ТТГ. Ни один из пациентов ранее не имел в анамнезе облучения шеи, РЩЖ в семейном анамнезе или аутоиммунного заболевания ЩЖ. Основными показаниями к операции БГ были длительная терапия антитиреоидными препаратами с развитием побочных эффектов на фоне длительного приема тиреостатиков (n=65, 53%), тяжелая офтальмопатия (n=39, 32,3%), подозрение на злокачественное новообразование при ТАБ ЩЖ (n=13, 10,7%) или зоб с компрессией органов шеи (n=4,33%). Все пациенты были обследованы с использованием УЗИ с высокой разрешающей способностью (аппарат Hitachi EUB 7000 HV с линейным преобразователем 6-13 МГц).

Статистический анализ

Частотное распределение категориальных переменных между подгруппами сравнивалось с помощью критерия χ2. Численные переменные сравнивались с помощью непарного t-критерия. Статистически значимые результаты, полученные в результате одномерного анализа, были представлены многомерной логистической регрессией. Статистически значимым считалось значение р=0,05. Для статистического анализа использовалось программное обеспечение SPSS версии 22 (IBM).

Результаты

121 пациент был включен в это исследование, 90 пациентов (90/121, 74,4%) - женщины, 31 - мужчина (31/121, 25,6%). Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 39 лет (диапазон: 17-79). В предоперационном исследовании при выполнении УЗИ ЩЖ узловой зоб выявлен у 62 (51,2%) пациентов. У остальных 59 (48,8%) пациентов с БГ узловых образований не выявлено. Медиана возраста на момент постановки диагноза была достоверно выше у пациентов с узлами по сравнению с пациентами без узловых образований [45 (19-79) против 34 (17-67; р<0,001)]. Другие параметры (пол, ТТГ, сT3, сT4, титры аутоантител) не различались между двумя группами (табл. 1). Процент узлов размером менее 1 см и более 1 см составил 14,5 и 85,5% соответственно.

РЩЖ подтвержден после операции у 34 (28,1%) пациентов. Частота РЩЖ была достоверно выше у пациентов с узлами по сравнению с пациентами без узлов (38 против 16%; р=0,009). Пациенты с РЩЖ были старше пациентов без РЩЖ [45 (19-79) против 37 (17-69); р=0,029]). Не было статистически значимой разницы в заболеваемости РЩЖ у мужчин и женщин (5/31, 16% против 29/90, 32%; р=0,086). Титры антител к рецепторам ТТГ и антител к пероксидазе ЩЖ (Ат-ТПО) были значительно ниже у пациентов с РЩЖ (табл. 2).

По данным многофакторного анализа наличие узлов к отношению шансов (ОШ) = 3,00, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,25-7,2 и более низкие уровни антител к рецепторам ТТГ в сыворотке крови были независимыми предикторами РЩЖ у прооперированных с БГ (ОШ=1,01, 95% ДИ 1,0-1,02) (табл. 3). У всех пациентов по данным гистологического исследования верифицировали дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ). Из 34 пациентов у 32 по данным гистологии диагностирован папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) и у 2 был фолликулярный рак щитовидной железы (ФРЩЖ). У 21 из 34 пациентов с ДРЩЖ (61%) размер опухоли был менее 10 мм в диаметре (микрокарцинома). Из 32 случаев ПРЩЖ у 28 был представлен в классическом варианте, у 2 - фолликулярном, у 1 - онкоцитарном и у 1 - в столбчато-клеточном варианте (табл. 4). Поражение лимфатических узлов наблюдалось у 3 (9%) из 34 пациентов. Из них у 5 пациентов выявлена экстратиреодная инвазия (15%), у 2 - лимфоваскулярная инвазия (6%) и у 19 - капсульная инвазия (56%) (табл. 4).

В 13 (38%) случаях ДРЩЖ представлен множественными опухолевыми образованиями. РЩЖ выявлен у 28% пациентов после тиреоидэктомии, из них у 38% пациентов с узловыми образованиями. У большинства пациентов обнаружена микрокарцинома [8% (10/121)]. У 9 из них выявлен ПРЩЖ и у 1 ФРЩЖ. У 24 пациентов с РЩЖ с узлообразованием у 23 - ПРЩЖ и у 1 - ФРЩЖ.

Обсуждение

В данном исследовании РЩЖ часто обнаруживался [28% (34/121)] у пациентов после тиреоидэктомии с БГ, и значительная часть (8%; 10/121) была обнаружена случайно. В большинстве случаях РЩЖ был представлен папиллярной микрокарциномой низкого риска (9/10; 90%). В последние годы растет интерес к сосуществованию РЩЖ и БГ. Во многих случаях РЩЖ выявляется случайно при патологоанатомических исследованиях. В нашем исследовании мы обнаружили, что РЩЖ у пациентов с БГ был выше, чем сообщалось ранее. В обзоре А. Belfiore и соавт. частота РЩЖ у пациентов с БГ с пальпируемыми узлами ЩЖ варьировала от 2 до 46% [16]. R. Gabriele и соавт. сообщили, что среди 425 пациентов после тиреоидэктомии с тиреотоксикозом только у 7 был РЩЖ. В том же исследовании РЩЖ не был обнаружен ни у одного из 64 пациентов с БГ [14].

Наши результаты аналогичны показателям, сообщенным G. Butzios и соавт. и S. Wei и соавт., которые были в 33,7 и 32% выше, чем показатели, сообщенные M. Ren и соавт. (13,7%) и A.A. Tam и соавт. (8%) [17, 18]. S. Wei и соавт. также сообщили о 69% частоте РЩЖ у пациентов с узловой формой БГ. В метаанализе частоты РЩЖ при БГ, проведенном J.U. Staniforth и соавт., было обнаружено, что у пациентов с узловым БГ вероятность диагностирования РЩЖ примерно в 5 раз выше, чем у пациентов без узлов [19].

В соответствии с этими исследованиями наши результаты показали, что наличие узлов является независимым предиктором РЩЖ у пациентов с БГ. При наличии узлов отмечались инвазивные особенности по сравнению с группой без узлов, с точки зрения мультифокальности, метастазирования в лимфатические узлы и лимфоваскулярной инвазии. Частота случайного РЩЖ среди всех случаев в нашем исследовании составила 29%. Аналогично эта частота составила 20% в исследовании, проведенном Y. Erbil и соавт. при выявлении 67% частоты эпизодического РЩЖ у пациентов с БГ при диагностировании РЩЖ [20].

Благодаря нашему анализу частота узлов и риск РЩЖ может увеличиваться с возрастом при БГ. Эти результаты соответствуют литературе. Также есть исследования, показывающие, что РЩЖ, диагностированный в более молодом возрасте, более агрессивен, но в нашем исследовании таких данных не получено. Не было достоверной разницы в заболеваемости РЩЖ у мужчин по сравнению с женщинами (5/31, 16% против 29/90, 32%; р=0,086). Данное исследование проводилось только для пациентов с БГ, поэтому число женщин в основной группе было значительно выше, чем число мужчин.

У пациентов с папиллярной микрокарциномой отсутствует метастатическое поражение лимфоузлов. Микрометастазирование в лимфатические узлы встречается редко и требует дальнейших исследований [11, 21]. Большинство случаев было представлено микропапиллярным РЩЖ, который не метастазировал в лимфатические узлы и не распространялся за пределы ткани с последующей инвазией. Два предыдущих исследования, выполненные с контрольной группой пациентов в эутиреоидном состоянии, не сопровождались худшим клиническим течением у пациентов с ДРЩЖ и БГ [7, 22]. В отличие от этих исследований, в исследовании, проведенном G. Pellegriti и соавт. в течение 14-летнего наблюдения было показано, что пациенты с ДРЩЖ и БГ имеют более высокий уровень специфической смертности от заболевания, чем контрольная группа в эутиреоидном состоянии [3]. M. Ren и соавт. идентифицировали 12 пациентов с эпизодическими карциномами ЩЖ из 347 пациентов в сочетании с БГ (4%) и обнаружили отдаленные метастазы у двух из них.

Кроме того, неясно, как будет реализован подход при лечении микрокарциномы. Известно, что микрокарциномы имеют благоприятное течение. Некоторые авторы утверждают, что расширенные протоколы обследования и лечение микрокарцином являются экономически не выгодными и неэффективными. По мнению некоторых авторов, ранняя тиреоидэктомия является наиболее подходящим выбором для этих пациентов [10]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что тиреоидэктомия, выполняемая опытными хирургами, будет подходящим методом лечения пациентов с узловыми образованиями в сочетании с БГ. Из-за повышенной частоты случайного РЩЖ при БГ тиреоидэкомия является хорошей альтернативой у отдельных пациентов. Причинно-следственная связь между БГ и РЩЖ четко не выяснена. Известно, что РЩЖ, наблюдаемый у пациентов с БГ, протекает хуже, чем РЩЖ, наблюдаемый у пациентов с эутиреозом [3, 23]. A. Belfiore и соавт., G. Pellegriti и соавт. ранее сообщали, что карциномы ЩЖ, ассоциированные с БГ, более агрессивны, чем у пациентов с эутиреозом и пациентов с аутоиммунным процессом в сочетании с гипертиреозом [23, 24]. Однако существует ограниченное количество исследований, в которых изучается влияние титров антител к рТТГ на развитие РЩЖ у пациентов с БГ.

A.B. Ergin и соавт. не обнаружено значимой связи между титрами тиреоглобулина и развитием ДРЩЖ в исследовании 248 пациентов после тиреоидэктомии в сочетании с БГ [25]. В отличие от более ранних публикаций, более низкий уровень антител к рТТГ был независимым предиктором РЩЖ в нашем исследовании. Это также был самый лучший результат нашего исследования, поскольку в предыдущих исследованиях была выдвинута гипотеза, что уровень титров рТТГ ответствен за повышенную заболеваемость РЩЖ у пациентов с БГ. Мы считаем, что различный характер связывания антител к рТТГ и гетерогенные биологические эффекты на фолликулы ЩЖ могут быть ответственны за этот результат. Возможно, антител-опосредованная стимуляция ЩЖ может быть менее эффективной для развития рака, чем ТТГ-опосредованная стимуляция.

В связи с тем что подавление ТТГ более выражено у пациентов с высокими титрами антител, ангиогенный эффект на ЩЖ может иметь меньший эффект. Кроме того, бывают и другие факторы, помимо антител к рТТГ, которые ответственны за развитие рака у пациентов с БГ, такие как титры ат-ТПО и анти-ТГ, а также экологические и генетические факторы. Одним из важных моментов, которые следует подчеркнуть, является то, что мы исследовали риск развития РЩЖ у пациентов после тиреоидэктомии по поводу БГ. Невозможно обобщить результаты всех пациентов с БГ. G. Butzios и соавт. обнаружили, что 11 из 61 пациента с БГ и ПРЩЖ имели столбчато-клеточный вариант ПРЩЖ (18%) [12]. В отличие от этого исследования, мы обнаружили только у 1 пациента столбчато-клеточный вариант ПРЩЖ из 34 пациентов с ПРЩЖ.

Заключение

Согласно нашим результатам исследования, тщательная оценка всех узловых образований ЩЖ у пациентов с БГ имеет важное значение, так как у большинства прооперированных пациентов с БГ РЩЖ был обнаружен случайно, даже при отсутствии узлов. Это связано с тем, что мы обнаружили более высокую частоту ДРЩЖ у пациентов после тиреоидэктомии с БГ, что определяет дальнейшую тактику ведения и наблюдения после оперативного вмешательства.

Литература/References

1.     Burch H.B., Cooper D.S. Management of Graves’ disease: A review. JAMA. 2015; 314: 2544-54. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2015.16535

2.     Vander J.B., Gaston E.A., Dawber T.R. The significance of nontoxic thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med. 1968; 69: 537-40. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-69-3-537

3.     Pellegriti G., Mannarino C., Russo M., et al. Increased mortality in patients with differentiated thyroid cancer associated with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 14: 321-5. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2843

4.     Pacini F., Elisei R., Di Coscio G.C., et al. Thyroid carcinoma in thyrotoxic patients treated by surgery. J Endocrinol Invest. 1988; 11: 107-12. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03350115  

5.     Gerenova J., Buysschaert M., de Burbure C.Y., Daumerie C. Prevalence of thyroid cancer in Graves’ disease: a retrospective study of a cohort of 103 patients treated surgically. Eur J Intern Med. 2003; 14: 321-5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0953-6205(03)00105-5

6.     Ozaki O., Ito K., Kobayashi K., Toshima K., Iwasaki H., Yashiro T. Thyroid carcinoma in Graves’ disease. World J Surg. 1990; 14: 437-40. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01658550  

7.     Yano Y., Shibuya H., Kitagawa W., et al. Recent outcome of Graves’ disease patients with papillary thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2007; 157: 325-9. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-07-0136  

8.     Tamatea J.A., Tu’akoi K., Conaglen J.V., Elston M.S., Meyer-Rochow G.Y. Thyroid cancer in Graves’ disease: is surgery the best treatment for Graves’ disease? Aust N Z J Surg. 2014; 84: 231-4. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2012.06233.x

9.     Chao T.C., Lin J.D., Chen M.F. Surgical treatment of thyroid cancers with concurrent Graves’ disease. Ann Surg Oncol. 2004; 11: 407-12. DOI: https://doi.org/10.1245/ASO.2004.06.011

10. Weber K.J., Solorzano C.C., Lee J.K., Gaffud M.J., Prinz R.A. Thyroidectomy remains an effective treatment option for Graves’ disease. Am J Surg. 2006; 191: 400-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2005.10.043

11. Phitayakorn R., McHenry C.R. Incidental thyroid carcinoma in patients with Graves’ disease. Am J Surg. 2008; 195: 292-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2007.12.006

12. Boutzios G., Vasileiadis I., Zapanti E., et al. Higher incidence of tall cell variant of papillary thyroid carcinoma in Graves’ disease. Thyroid. 2014; 24: 347-54. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2013.0133

13. Wei S., Baloch Z.W., LiVolsi V.A. Thyroid carcinoma in patients with Graves’ disease: an institutional experience. Endocr Pathol. 2015; 26: 48-53. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-014-9343-6

14. Gabriele R., Letizia C., Borghese M., et al. Thyroid cancer in patients with hyperthyroidism. Horm Res. 2003; 60: 79-83. DOI: https://doi.org/10.1159/000071875

15. Filetti S., Belfiore A., Amir S.M., et al. The role of thyroid-stimulating antibodies of Graves’ disease in differentiated thyroid cancer. N Engl J Med. 1988; 318: 753-9. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM198803243181206

16. Belfiore A., Russo D., Vigneri R., Filetti S. Graves’ disease, thyroid nodules and thyroid cancer. Clin Endocrinol. 2001; 55: 711-8. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2001.01415.x

17. Tam A.A., Kaya C., Kilic F.B., Ersoy R., Cakir B. Thyroid nodules and thyroid cancer in Graves’ disease. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014; 58: 933-8. DOI: https://doi.org/10.1590/0004-2730000003569

18. Ren M., Wu M.C., Shang C.Z., et al. Predictive factors of thyroid cancer in patients with Graves’ disease. World J Surg. 2014; 38: 80-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-013-2287-z

19. Staniforth J.U., Erdirimanne S., Eslick G.D. Thyroid carcinoma in Graves’ disease: A meta-analysis. Int J Surg. 2016; 27: 118-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2015.11.027

20. Erbil Y., Barbaros U., Ozbey N., et al. Graves’ disease, with and without nodules, and the risk of thyroid carcinoma. J Laryngol Otol. 2008; 122: 291-5. DOI: https://doi.org/10.1017/S0022215107000448

21. Kaczka K.A., Pomorski L. One-step nucleic acid amplification analysis of sentinel lymph nodes in papillary thyroid cancer patients. Arch Med Sci. 2017; 13: 1416-26. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2017.65466

22. Hales I.B., McElduff A., Crummer P., et al. Does Graves’ disease or thyrotoxicosis affect the prognosis of thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 886-9. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.75.3.1517381

23. Belfiore A., Garofalo M.R., Giuffrida D., et al. Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 830-5. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem-70-4-830

24. Pellegriti G., Belfiore A., Giuffrida D., Lupo L., Vigneri R. Outcome of differentiated thyroid cancer in Graves’ patients. J Clin Endocrinol Metabol. 1998; 83: 2805-9. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.83.8.4997

25. Ergin A.B., Saralaya S., Olansky L. Incidental papillary thyroid carcinoma: clinical characteristics and prognostic factors among patients with Graves’ disease and euthyroid goiter, Cleveland Clinic experience. Am J Otolaryngol. 2014; 35: 784-90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2014.04.013

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»