Оценка прогностических критериев развития послеоперационных осложнений резекции печени при ее очаговых заболеваниях

• Суббот В.С.
• Семенков А.В.
• Тульских Д.А.

Резюме

Уровень заболеваемости очаговыми образованиями печени и ее прогнозируемый рост в будущем, а также актуальность метастатического поражения предполагают увеличение количества резекций печени и побуждает к развитию данного направления. Улучшить качество и результаты лечения, в том числе за счет снижения частоты послеоперационных осложнений, поможет персонализированный подход в определении тактики лечения пациента. Реализовать данный подход можно, исследуя предикторы послеоперационных осложнений.

Цель - cформулировать прогностические критерии развития послеоперационных осложнений.

Материал и методы. В соответствии с критериями включения, невключения и исключения для исследования были отобраны 66 пациентов. Все они перенесли резекцию печени различного объема. Далее для оценки прогностических критериев были определены зависимые и независимые переменные. Для каждой независимой переменной рассчитаны отношение шансов (odds ratio, OR - отношение рисков, шансов) и уровень значимости (p). Факторы риска оценивали на дооперационном, операционном и послеоперационном этапах.

Результаты. Общими для всех оказались следующие факторы риска: до операции - уровень АСТ (≥30-38,7 ед/л, р<0,05), уровень ПТИ (≤80-92%; р<0,05), фибриногена (≥3,98-5,74 г/л; р<0,05); в 1-е сутки после операции - уровень АСТ (≥346-741 ед/л; р<0,05), уровень общего билирубина (≥27,5-30 мкмоль/л; р<0,05). Помимо показателей лабораторной диагностики, достоверными критериями стали продолжительность операции (≥315-390 мин; р<0,05), интраоперационная кровопотеря (≥330-740 мл; р<0,05), интра- и послеоперационная трансфузия компонентов крови (р<0,02), резекция 3 сегментов и более (р<0,05).

Заключение. Результаты исследования показали, что возраст пациента, объем хирургического пособия, продолжительность операции и интароперационная кровопотеря, а также трансфузия компонентов крови во время и после операции, результаты лабораторной диагностики (такие как уровень печеночных трансфераз, общего билирубина, фибриногена, протомбинового индекса) могут являться статистически достоверными предикторами послеоперационных осложнений. Данные критерии могут быть использованы для построение комплексных прогностических моделей, которые будут востребованы в клинической практике.

Ключевые слова:печень; резекция печени; послеоперационное осложнение; прогностические критерии; периоперационное планирование

В 2020 г. первичный рак печени был 6-м по распространенности раком и 3-м по летальности онкологическим заболеванием в мире [1].

В Российской Федерации за тот же период его распространенность составила 6,7 на 100 тыс. населения. Злокачественные новообразования (ЗНО) печени часто диагностируются на IV стадии (57,3%), а летальность достигает высоких значений (35,2%) [2]. При этом его распространенность неуклонно растет [2].

Печень является основным местом метастазирования и основной причиной смерти от злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3, 4]. По данным российских источников, в структуре злокачественных поражений наибольшая доля приходится на метастатические опухоли, соотношение которых в структуре злокачественных очаговых поражений достигает 90% и более [5, 6].

Самым эффективным способом лечения очаговых поражений печени, особенно при онкологических заболеваниях, является ее резекция.

Резекция печени является методом выбора лечения при локализованной гепатоцеллюлярной карциноме у больных без цирроза и при его наличии класса А по Чайлду-Пью [7-9], а также класса B при соблюдении строгих показаний [10]. При метастазах колоректального рака резекция - единственный потенциально излечивающий метод лечения [11-14]. При симптоматическом течении и особых формах доброкачественных образований печени (гепатоцеллюлярная аденома и др.) методом выбора также является резекция печени [15-17].

Сложные во всех аспектах резекционные оперативные пособия по-прежнему сопровождаются высокими показателями послеоперационных осложнений.

Данные об общей частоте послеоперационных осложнений сильно варьируют в различных исследованиях (от 4,1 до 47,4%) [18]. Причина вариабельности заключается в различающемся подходе к их оценке. Одной из наиболее распространенных систем оценки послеоперационных осложнений является классификация по Clavien-Dindo. Так, частота осложнений III-V степени по Clavien-Dindo в ряде исследований достигает 6-14%[19, 20].

Наиболее важной для повышения безопасности и качества выполненного лечения является оценка частоты билиарных осложнений, печеночной недостаточности и послеоперационных кровотечений. Частота билиарных осложнений составляет около 3,6-18% [21-25], послеоперационной печеночной недостаточности - 1,2-32% [26] [по данным International Study Group of Liver Surgery (ISGLS)], послеоперационных кровотечений - 4,2-12% [18, 20, 27].

Такие весомые значения уровня послеоперационных осложнений нельзя приписывать несовершенству материально-технического обеспечения, недостатку квалификации специалистов отдельных клиник. Даже в самых крупных, технологически оснащенных и высокоспециализированных центрах осложнения после операции случаются, и они далеко не редки. По мнению многих исследователей, существуют предикторы осложнений, т.е. факторы риска их развития.

W.R. Jarnagin и соавт. выделяют следующие независимые предикторы послеоперационных осложнений: интраоперационная кровопотеря, количество резецированных сегментов, большая реконструкция желчевыводящей системы, резекция сосудов, предоперационная гипоальбуминемия, повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, мужской пол и коморбидность. Все перечисленные критерии имеют достоверность p<0,04 [28].

E. Benzoni и соавт. указывают следующие интраоперационные предикторы послеоперационной заболеваемости: длительность маневра Прингла (р=0,02), объем резецированной паренхимы печени (р=0,03) и интраоперационная трансфузия компонентов крови (р=0,03) [29].

Интраоперационная кровопотеря чаще других называется предиктором послеоперационных осложнений при резекции печени [21, 28, 30].

Представляет интерес оценка маркеров функционального состояния печени (уровень печеночных трансаминаз, билирубин крови, уровень протромбинового индекса, фибриноген) как прогностических критериев послеоперационных осложнений.

Определение статистически достоверных предикторов дает возможность спрогнозировать возможное течение заболеваний у пациентов, что позволит вовремя скорректировать план лечения и соответственно повысить качество оказываемой медицинской помощи.

Актуальность

Уровень заболеваемости очаговыми образованиями печени и ее прогнозируемый предполагаемый  рост в будущем, а также актуальность метастатического поражения печени предполагают увеличение количества резекций печени и побуждают к развитию данного направления. Улучшить качество и результаты лечения, в том числе за счет снижения частоты послеоперационных осложнений, поможет персонализированный подход в определении тактики лечения пациента. Реализовать данный подход можно, исследуя предикторы послеоперационных осложнений.

Цели исследования - сформировать статистически достоверные прогностические критерии развития послеоперационных осложнений.

Задачи исследования:

1. Определить показатели периоперационного периода для анализа их в качестве предикторов.

2. Проанализировать прогностическую способность выбранных факторов риска.

3. Выявить статистически значимые критерии развития послеоперационных осложнений.

Дизайн исследования - двуцентровое ретроспективное когортное исследование.

Материал и методы

В период с января 2018 г. по октябрь 2021 г. был прооперирован 141 пациент. В соответствии с критериями включения, невключения и исключения для исследования отобраны 66 пациентов - 23 мужского и 43 женского пола. Возраст составил от 18 до 71 (медиана 54) года у мужчин, от 34 до 79 (медиана 63) лет у женщин. Все они перенесли резекцию печени различного объема, из них 57 пациентов в период с января 2019 по декабрь 2021 г. в Университетской клинической больнице № 1 Сеченовского университета и 9 пациентов в период с июня по октябрь 2021 г. в ГБУЗ МО МОНИКИ.

Критериями включения пациентов являлись: 1) возраст пациента старше 18 лет; 2) согласие на участие в исследовании; 3) подтвержденные инструментальными методами исследования (УЗИ, КТ, МРТ) очаговые образования печени; 4) наличие показаний к резекции печени; 5) согласие на оперативное лечение в объеме резекции печени.

Критерием невключения было наличие объемного образования печени паразитарного генеза.

Критерии исключения: 1) отказ от проведения оперативного лечения в объеме резекции печени; 2) отсутствие достоверной информации, необходимой для заполнения базы данных.

Методы исследования

На основании медицинской документации сформирована база данных в виде таблицы в программе MICROSOFT EXCEL. В ней использовались категориальные и количественные критерии.

Категориальные критерии представлялись в двоичном виде: 0 - отсутствие рассматриваемого признака, 1 - наличие рассматриваемого признака.

Количественные критерии имели соответствующее числовое значение для каждого наблюдения. Критерии формировались согласно следующим категориям: общие данные пациента (6 критериев), анамнестические данные (9 критериев), характер очаговой патологии (4 критерия), характеристика операционного пособия (11 критериев), интраоперационные параметры (6 параметров), характеристика течения послеоперационного периода (11 критериев), результаты лабораторных методов исследования (5 критериев) - до операции и в первые 24 ч после операции.

Для оценки прогностической значимости критериев были определены зависимые и независимые переменные. В нашем исследовании в качестве зависимых переменных определены следующие события:

1. Наличие послеоперационного осложнения (кодировка: 0 - нет; 1 - да).

2. Наличие осложнений I-II степени по классификации Clavien-Dindo (кодировка: 0 - нет; 1 - да);

3. Наличие осложнений III-IV степени по классификации Clavien-Dindo (кодировка: 0 - нет; 1 - да).

4. Желчеистечение в послеоперационном периоде (кодировка: 0 - нет; 1 - да).

Факторы риска оценивались на дооперационном, операционном и послеоперационном этапах. Для категориальных переменных вводилась двоичная кодировка (0 - нет; 1 - да). Для количественных переменных определены оптимальный порог и решающее правило с помощью ROC-анализа.

Статистический анализ проведен при помощи MedCalc (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium). Соответствие нормальному распределению исследуемых показателей оценивалось по критерию Шапиро-Уилка. Данные, распределенные по нормальному закону, описывались с помощью среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Данные, распределенные не по нормальному закону, представлялись как медиана (Ме) и интерквартильной широты (25-75-й процентиль). Категориальные переменные были даны как количество случаев (абсолютное значение) и их проценты.

Прогностически ценными факторами являлись статистически достоверные значения независимых переменных по отношению к зависимым переменным.

Результаты

Частота развития послеоперационных осложнений составила 23 (34,8%) случая. Частота осложнений I-II и III-IV степени по Clavien-Dindo составила 12 (18,2%) случаев и 14 (21,2%) 14 случаев соответственно. Частота желчеистечения составила 9 (13,6%) случаев.

Статистически значимые критерии для соответствующих зависимых переменных с их количеством исследуемых "с" и "без" признака, а также общие значения в выборке представлены в табл. 1-4.

По результатам логистического регрессионного анализа определены предикторы развития послеоперационных осложнений. Был получен разнородный набор критериев для общего риска развития послеоперационных осложнений, риска развития осложнений I-II и III-IV степеней и желчеистечения. Общими для всех оказались следующие факторы риска - уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ; ≥30-38,7 ед/л), протромбинового индекса (ПТИ; ≤80-92%), фибриногена (≥3,98-5,74 г/л) до операции; уровень АСТ (≥346-741 ед/л), уровень общего билирубина (≥27,5-30 мкмоль/л) на 1-е сутки после операции. Помимо показателей лабораторной диагностики, достоверными критериями стали продолжительность операции (≥315-390 мин), интраоперационная кровопотеря (≥330-740 мл), интра- и послеоперационная трансфузия компонентов крови, резекция 3 сегментов и более.

Обсуждение

Наиболее часто встречающиеся предикторы характеризуют функциональное состояние печени, при этом на дооперационном этапе большую роль играют именно показатели свертывающей системы - ПТИ и фибриноген, а на раннем послеоперационном этапе показатели метаболизма билирубина - уровень общего билирубина в крови. Таким образом, анализ состояния системы гемостаза и связанных с этим расстройств на дооперационном этапе у больных с образованиями печени является важным аспектом для снижения вероятности послеоперационных осложнений. Особенно у больных со злокачественными поражениями, которые, как известно, сами провоцируют рассматриваемые нарушения [31].

На раннем послеоперационном этапе особо опасным является синдром острой пострезекционной печеночной недостаточности, наличие которого существенно ухудшает прогноз больного. Хотя в нашем исследовании не зафиксированы случаи данного синдрома, полученные значения косвенно подтверждают, что корректная детоксикационная терапия играет важную роль в повышении качества лечения пациентов с очаговыми образованиями печени.

Ценность достоверного прогнозирования очевидна. Поэтому анализ и выявление статистических достоверных факторов риска развития послеоперационных осложнений интересует многих исследователей. Прямое следствие таких исследований - создание интегральных моделей прогнозирования, особенно при использовании хирургических методов лечения, до сих пор остается актуальной темой научных изысканий.

Многие модели прогнозирования (или калькуляторы) широко применяются анестезиологической и реанимационной службами (характерный пример APACHI II), но они не подходят под задачи хирургов из-за низкого качества прогностической способности [32, 33].

Существуют системы прогнозирования, разработанные специально под хирургические вмешательства: система оценки POSSUM, калькулятор хирургического риска ACS-NSQIP, но они используют не совсем точные модели, что приводит к завышению показателей заболеваемости [34], и это характерно для POSSUM. Другая проблема таких моделей - излишняя унификация, что не позволяет корректно ее применять для большого количества операций. Хороший пример - модель ACS-NSQIP с такими параметрами, как "наличие сепсиса", "зависимость от ИВЛ", которые, по мнению исследователей [34], не применимы к плановой хирургии. Также вышерассмотренные модели неполно используют массив данных о состоянии пациента - к примеру, данные лабораторно-инструментальных методов исследования.

Данные системы были исследованы на предмет эффективности прогнозирования в отношении резекций печени. S. Madhavan и соавт. было показано, что ACS-NSQIP в целом обладает лучшими прогностическими возможностями в отношении послеоперационной заболеваемости по сравнению с POSSUM [35]. Но исследователи утверждают, что необходима разработка специализированного калькулятора риска послеоперационных осложнений для резекций печени, концепции которого уже рассматривались в научных публикациях [35].

Полученные нами прогностические критерии могут быть использованы для построения комплексных математических моделей прогнозирования и занять это актуальное и перспективное направление в хирургии. Однако построением математических моделей нельзя ограничиться. Необходимо учесть процедуру валидизации полученных моделей и разработать удобный программный продукт, который будет применим для повседневного использования.

Заключение

Результаты исследования показали, что возраст пациента, объем хирургического пособия, продолжительность операции и интраоперационная кровопотеря, трансфузия компонентов крови во время и после операции, результаты лабораторной диагностики могут являться статистически достоверными предикторами послеоперационных осложнений. Данные критерии могут быть использованы для построение комплексных прогностических моделей, которые будут востребованы в клинической практике.

Литература

1.     Sung H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. 2021. Vol. 71, N 3. P. 209-249. DOI: DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21660  

2.     Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. Москва, 2021. 239 с.

3.     Hess K.R. et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma // Cancer. 2006. Vol. 106, N 7. P. 1624-1633. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.21778   

4.     Brodt P. Role of the microenvironment in liver metastasis: From pre- to prometastatic niches // Clin. Cancer Res. 2016. Vol. 22, N 24. P. 5971-5982. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0460  

5.     Борсуков А.В., Коваленко Е.С., Момджян Б.К. Клинические возможности интервеционной радиологии в локальном лечении метастатического рака печени // Медицинская визуализация. 2007. № 2. С. 50-58.

6.     Зогот С.Р., Акберов Р.Ф. Частота, лучевая семиотика метастазов в печень опухолей различной локализации по результатам комплексного лучевого исследования // Практическая медицина. 2013. № 2 (67). С. 119-122.

7.     Каприн А.Д., Алиева С.Б. и др. Клинические рекомендации: Рак печени (гепатоцеллюлярный). Москва, 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/1_3  (дата обращения: 13.09.2022).

8.     Бредер В.В., Балахнин П.В., Виршке Э.Р., Косырев В.Ю., Ледин Е.В., Петкау В.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком // Злокачественные опухоли. 2021. Т. 11, № 3s2-1. С. 431-451. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-25  

9.     Reig M. et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update // J. Hepatol. 2022. Vol. 76, N 3. P. 681-693. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.018  

10. Berardi G. et al. Development of a nomogram to predict outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma in Child-Pugh B cirrhosis // J. Hepatol. 2020. Vol. 72, N 1. P. 75-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.08.032  

11. Akgül Ö. Role of surgery in colorectal cancer liver metastases // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 20. P. 6113. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i20.6113   

12. Ito K., Govindarajan A., Ito H., Fong Y. Surgical Treatment of Hepatic Colorectal Metastasis Evolving Role in the Setting of Improving Systemic Therapies and Ablative Treatments in the 21st Century [Electronic resource]. 2010. URL: www.journalppo.com  

13. Федянин М.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения // Злокачественные опухоли. 2021. Т. 10, №  3s2-1. C. 350-391. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-22

14. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical treatment of metastatic colorectal cancer // Surg. Oncol. Clin. North Am. 2018. Vol. 27, N 2. P. 377-399. DOI: https://doi.org/10.1016/j.soc.2017.11.010   

15. O’Rafferty C., O’Regan G.M., Irvine A.D., Smith O.P. Recent advances in the pathobiology and management of Kasabach-Merritt phenomenon // Br. J. Haematol. 2015. Vol. 171, N 1. P. 38-51. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.13557  

16. Hall G.W. Kasabach-Merritt syndrome: Pathogenesis and management // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 112, N 4. P. 851-862. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2001.02453.x  

17. Eisenhauer E.A. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45, N 2. P. 228-247. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026  

18. Jin S., Fu Q., Wuyun G., Wuyun T. Management of post-hepatectomy complications // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19, N 44. P. 7983-7991. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i44.7983  

19. Abreu P. et al. Liver resections for metastasis: surgical outcomes of a single center academic institution // BMC Surg. 2020. Vol. 20, N 1. P. 254. DOI: https://doi.org/10.1186/s12893-020-00920-7  

20. Rössler F. et al. Defining benchmarks for major liver surgery: A multicenter analysis of 5202 living liver donors // Ann. Surg. 2016. Vol. 264, N 3. P. 492-499. DOI: https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000001849  

21. Benkabbou A. et al. Risk factors for major complications after liver resection: A large liver resection study from Morocco and audit of a non-Eastern/non-Western experience // Arab J. Gastroenterol. 2021. Vol. 22, N 3. P. 229-235. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajg.2021.05.019  

22. Kajiwara T. et al. Clinical score to predict the risk of bile leakage after liver resection // BMC Surg. 2016. Vol. 16, N 1. P. 30. DOI: https://doi.org/10.1186/s12893-016-0147-0  

23. Патютко Ю.И., Мамонтов К.Г., Котельников А.Г., Пономаренко А.А. и др. Обширные резекции печени с предоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака // Российский онкологический журнал. 2014. № 2. С. 4-11.

24. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Мамонтов К.Г. и др. Непосредственные результаты резекций печени по поводу метастазов колоректального рака // Онкологическая колопроктология. 2014. № 1. С. 14-20.

25. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. и др. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении // Анналы хирургической гепатологии. 2010. Т. 15, № 2. С. 9-17.

26. Rahbari N.N. et al. Posthepatectomy liver failure: A definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS) // Surgery. 2011. Vol. 149, N 5. P. 713-724. DOI: https://doi.org/10.1016/j.surg.2010.10.001  

27. Benzoni E. et al. Resective surgery for liver tumor: a multivariate analysis of causes and risk factors linked to postoperative complications // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2006. Vol. 5, N 4. P. 526-533.

28. Jarnagin W.R. et al. Improvement in perioperative outcome after hepatic resection analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade // Ann. Surg. 2002. Vol. 236, N 4. P. 397-407. DOI: https://doi.org/10.1097/01.SLA.0000029003.66466.B3  

29. Benzoni E. et al. Liver resection for HCC: Analysis of causes and risk factors linked to postoperative complications [Electronic resource] // Hepatogastroenterology. 2007. Vol. 54, N 73. P. 186-189. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17419257   

30. Katz S.C. et al. Operative blood loss independently predicts recurrence and survival after resection of hepatocellular carcinoma // Ann. Surg. 2009. Vol. 249, N 4. P. 617-623. DOI: https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31819ed22f  

31. Сушинская Т.В., Стуклов Н.И., Доброхотова Ю.Э. Гемостаз и рак-ассоциированный тромбоз: современная профилактика и лечение // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. 2018. Т. 7. № 4. С. 64-72. DOI: https://doi.org/10.17116/onkolog20187464  

32. Banz V.M., Studer P., Inderbitzin D., Candinas D. Validation of the estimation of physiologic ability and surgical stress (E-PASS) score in liver surgery // World J. Surg. 2009. Vol. 33, N 6. P. 1259-1265. DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-009-9989-2  

33. Schroeder R.A., Marroquin C.E., Bute B., Khuri S., Henderson W.G., Kuo P.C. Predictive indices of morbidity and mortality after liver resection // Ann. Surg. 2006. Vol. 243. P. 373-379. DOI: https://doi.org/10.1097/01.sla.0000201483.95911.08  

34. Chen T., Wang H., Wang H., Song Y., Li X., Wang J. POSSUM and P-POSSUM as predictors of postoperative morbidity and mortality in patients undergoing hepato-biliary-pancreatic surgery: A meta-analysis // Ann. Surg. Oncol. 2013. Vol. 20, N 8. P. 2501-2510. DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-013-2893-x  

35. Madhavan S. et al. Predicting morbidity of liver resection // Langenbecks Arch. Surg. 2018. Vol. 403, N 3. P. 359-69. DOI: https://doi.org/10.1007/s00423-018-1656-3  

36. Скипенко О.Г., Беджанян А.Л., Полищук Л.О. Роль прогностических моделей в хирургии метастатического колоректального рака печени // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2015. № 12. С. 56‑71. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia20151256-71  PMID: 26978765.