Морфологические особенности и молекулярные механизмы патогенеза стареющего миокарда

• Коган Е.А.
• Акулова А.С.
• Сыркин А.Л.

Резюме Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смерти в мире, ежегодно от них умирает 17,9 млн человек. Данные о старении постмитотических клеток появились совсем недавно в результате работы нескольких лабораторий. Эти клетки получили название "амитосенесцентные клетки". Обсуждаются основные морфологические и молекулярные критерии, использующиеся для идентификации клеток, подвергающихся либо репликативному старению, либо преждевременному старению, вызванному стрессом. Исследование стареющих клеток поможет найти подходы для увеличения продолжительности жизни и терапии заболеваний в старости. Целью работы является обзор литературы, посвященной морфологическим особенностям и молекулярно-биологическим механизмам стареющего миокарда. Рассмотрены теории старения и их роль в старении миокарда. Наибольшее значение в старении миокарда имеет теория аутофагии, так как ее подавление приводит к ускорению дегенеративных клеточных процессов в миокарде; также необходимо выделить теломерную теорию как всеобщий механизм старения, несомненно влияющий на сохранность кардиомиоцитов. Отсутствие репарации в кардиомиоцитах, связанное с их амитосенесцентностью, приводит к повышенному повреждению ДНК и оказывает неблагоприятное воздействие на продолжительность жизни клетки. Процессы старения сердца сопровождаются прогрессирующим снижением физиологических функций, что является наиболее распространенной причиной смерти пожилых людей. Подавление изменений в сердечно-сосудистой системе, сопровождающих старение, может снизить риск развития ассоциированных с возрастом заболеваний.

Ключевые слова:старение миокарда; стареющие клетки; амитосенесценция; молекулярные и морфологические маркеры стареющих клеток; патогенез болезней в старости

Старение человека - актуальная медико-социальная проблема. Старение происходит на уровне как всего организма, так и клеток. Обсуждаются основные морфологические и молекулярные критерии, использующиеся для идентификации клеток, подвергающихся либо репликативному старению, либо преждевременному старению, вызванному стрессом. Процесс старения клеток характеризуется несколькими возможными признаками, включающими повреждение генома и сокращение теломер, эпигенетические изменения, нарушение регуляции белкового обмена, чувствительности к питательным веществам, дисфункцию митохондрий, коллапс стволовых клеток, нарушение межклеточной коммуникации. Особое значение имеет старение миокарда. Это связано с тем, что кардиомиоциты являются амитосенесцентными клетками, что формирует специфические молекулярные механизмы и морфологические особенности стареющего миокарда, подлежащие нашему исследованию.

1. Старение и заболевания человека. Статистические данные, особенности патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний

С середины XX в. 6 заболеваний являются основной причиной смерти людей в возрасте 40 лет и старше. Это болезни сердца, рак, кровоизлияние в мозг, пневмония, грипп и атеросклероз.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний падает из года в год благодаря работе системы здравоохранения, усиления профилактики и просвещения населения относительно здорового образа жизни. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности во всем мире; по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от заболеваний сердечно-сосудистой системы погибают 17,9 млн человек [1, 2], при этом 85% летальных исходов от ССЗ обусловлены инфарктом миокарда (ИМ) и острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) [3]. Одним из наиболее важных факторов риска ССЗ является возраст. К 2030 г. почти 20% населения земного шара будет старше 65 лет, что приведет к значительному росту распространенности ССЗ [4]. В Российской Федерации ССЗ остаются ведущей причиной смертности населения на протяжении многих лет (см. рисунок). По данным 2019 г., 45% смертей в стране произошли по причине ССЗ, более 80% из них связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС) и мозговыми инсультами. Данные статистики за 2014-2019 гг. представлены в таблице [5]. Старение характеризуется сочетанием нескольких заболеваний (от 2-5 и более), имеющих хроническое течение и плохо поддающихся лечению (мультиморбидность). Старение создает основу для неизбежного развития болезней, поэтому можно сказать, что старость - переплетение физиологического и патологического. Именно они и определяют особенности патогенеза и клинических проявлений болезней человека в старческом возрасте: увеличение частоты развития опухолей, а также распространенность повреждения клеток, вплоть до их гибели, нарушение регенерации на клеточном и субклеточном уровне, развитие склеротических изменения, что в итоге определяет хронизацию заболеваний. Клеточное старение является важным механизмом нарушения репаративных процессов в тканях - отсюда длительность заживления и хронизация заболеваний в старческом возрасте [6].

Нарушение репаративных процессов в стареющих клетках приводит к развитию дистрофий, вплоть до гибели клеток путем апоптоза и некроза. Усилению повреждения клеток способствуют оксидативный стресс и перекисное окисление липидов в стареющих клетках, вызванные нарушением функции митохондрий. В дистрофически измененных тканях развиваются склеротические изменения и откладывается кальций, что также характерно для старения, прежде всего в клапанах сердца и аорте. В последнее время стало очевидно, что стареющие клетки в связи с накоплением в них мутаций и эпигенетических перестроек могут подвергаться малигнизации напрямую или через этап перепрограммирования их с образованием раковой стволовой клетки. Таким образом, клеточное старение может участвовать в двух сложных биологических процессах - в развитии опухоли, а также в подавлении скорости ее прогрессирования [6]. В конечном счете, накопление непролиферирующих стареющих клеток напрямую нарушает пролиферацию тканей, способствуя заболеванию, и в пожилом возрасте напрямую блокирует функцию стволовых клеток. 

2. Теории старения

А. Теломерная теория

На конце хромосом имеются специализированные структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - теломеры, которые сокращаются после каждой репликации. Через ряд клеточных циклов длина теломер достигает критического размера, что приводит к хромосомным аномалиям и клеточной смерти или старению [7]. В эндотелиальных клетках сосудов, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах активность теломеразы является недостаточной. Искусственно индуцированная экспрессия белкового компонента теломеразы
в культуре этих клеток приводит к восстановлению активности теломеразы и остановке процесса старения [8, 9]. В ходе некоторых исследований выявили корреляционную связь между длиной теломер в мононуклеарных клетках периферической крови и функцией левого желудочка сердца при оценке фракции выброса у группы пациентов старше 85 лет [10]. Наличие таких возрастных заболеваний, как сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и атеросклероз, определило обнаружение укороченных теломер, но что их вызывает и что на них влияет, до сих пор неизвестно [11]. Полученные результаты позволяют предположить, что длина теломер может быть биомаркером старения и возрастных заболеваний.

Б. Генетическая теория

Ученые работают над поиском генов, отвечающих за старение и долголетие. Некоторые из этих генов играют важную роль в продолжительности жизни клеток. Выделен ряд генов, оказывающих подобное влияние: ген белка р53, ген bcl-2 [12]. С 1990 г. опубликованы результаты нескольких исследований, в которых была показана связь некоторых полиморфизмов генов с долгожительством, а также со снижением частоты заболеваний, в том числе ССЗ. К примеру, выявлено, что полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента обусловливает предрасположенность к ИБС и является фактором риска для развития ИМ [8].

В. Теория нарушения апоптоза

Согласно данной теории, старение есть следствие усиления клеточного апоптоза. Таким образом обеспечивается функционально необходимый количественный уровень клеток. Индукция апоптоза в кардиомиоцитах сопровождается появлением в цитозоле таких субстанций, как цитохром С, эндонуклеаза G [13], которые приводят к расщеплению субклеточных структур с их дальнейшим фагоцитозом и гибелью клетки [14]. Цитохром С является одним из маркеров апоптоза [15]. Его выделение приводит к ремоделированию внутренней митохондриальной мембраны, нарушению метаболизма клетки, старению и/или сердечной недостаточности. Выделен ряд генов, продукты которых препятствуют реализации программы гибели клетки. Их действие обусловлено ограничением высвобождения цитохрома С и повреждения миокарда [16]. Апоптоз является потенциальным патогенетическим фактором различных ССЗ: хронической сердечной недостаточности, атеросклероза, дилатационной кардиомиопатии.

Г. Теория накопления поврежденных белков и липидов мембран путем накопления активных форм кислорода

В процессе жизнедеятельности важен нормальный обмен белков. Протеотоксичность - общий признак старения и клеточной сенесцентности [17]. Следовательно, белки помогают идентифицировать стареющие клетки. Известный источник повреждения белков - это активные формы кислорода (АФК), которые окисляют остатки метионина и цистеина. АФК в присутствии металлов может карбонилировать пролин, остатки треонина, лизина и аргинина [18]. Карбонилирование белков обнажает гидрофобные поверхности, что приводит к разворачиванию и агрегации, а карбонильные остатки белка могут быть специфически обнаружены с помощью антител [18]. Дальнейшее агрегирование с сахарами и липидами образует липидогенный пигмент - липофусцин. С возрастом увеличивается количество АФК, которые при взаимодействии с белками окисляют их. Кроме того, при старении снижается активность систем репарации. Это приводит к повреждению белков, их накоплению и нарушению функций клетки [19]. Существует мнение, что с возрастом действительно происходит накопление поврежденных белков, которое может отвечать за некоторые ассоциированные с возрастом болезни. Одной из таких реакций стало гликозилирование липопротеинов. Коллаген, эластин и базальная мембрана наиболее чувствительны к подобного рода реакциям. Накопление интерстициального коллагена в сердце и увеличение этих процессов с возрастом приводят к ремоделированию левого желудочка и развитию диастолической дисфункции [8].

Д. Теория митохондриальной дисфункции

В стареющих клетках наблюдаются изменения митохондриальной функции, динамики и морфологии. Митохондрии в стареющих клетках менее функциональны, демонстрируют меньший мембранный потенциал, повышенную утечку протонов, снижается скорость синтеза и деления, увеличиваются масса и избыток метаболитов цикла трикарбоновой кислоты. Хотя митохондрии более многочисленны, похоже, что их способность полноценно производить аденозинтрифосфат (АТФ) утрачивается. Целевые объекты митохондриальной биологии, такие как электронная транспортная цепь, сборка комплекса I, митохондриальные сиртуины и/или нарушение цикла трикарбоновых кислот могут запускать процессы старения [20]. Важным звеном ответа митохондрий на стресс является реакция митохондриального развернутого белка, сигнализирующая о протеотоксическом стрессе и индуцирующая защитные адаптации, такие как метаболическое перепрограммирование и эпигенетическое ремоделирование [21].

Е. Теория нарушения аутофагии

Аутофагия - одно из самых изучаемых явлений последнего десятилетия. Суть процесса заключается в доставке различных цитоплазматических субстратов в лизосомы для последующей деградации [7]. C помощью макроаутофагии клетка может обновлять неядерный материал внутри себя, разрушая старые структуры и создавая из полученных в ходе обработки строительных блоков новые, либо же клетка просто черпает из "переваренных" субстратов энергию [7, 22]. Макроаутофагия инициируется при недостатке энергии и потребности в замене поврежденных клеток, а также при различных видах клеточного стресса.

Особую роль аутофагия имеет в старении миокарда. Старение также характеризуется ослаблением адаптации, вызванной стрессом, что может быть частично результатом подавления аутофагии. В частности, активация аутофагии требуется для усиления защитного эффекта ишемического прекондиционирования, повышая вероятность повышенной восприимчивости пожилых пациентов к ишемии миокарда при истощении процессов аутофагии [23]. Действительно ли истощение аутофагии происходит в стареющих сердцах, еще предстоит проверить. Активация основных супрессоров аутофагии, таких как Mst1 и mTOR, или подавление основных активаторов аутофагии, таких как Sirt1 [24], также могут вызывать подавление аутофагии в сердце [7]. Для проверки этих гипотез требуются дальнейшие эксперименты.

Наконец, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты индуцируют метаболомные профили, которые по-разному влияют на старение посредством активации различных форм аутофагии в печени: первая активирует PIK3C3- и Beclin1-зависимую аутофагию за счет истощения аминокислот, ингибирующих аутофагию, тогда как вторая активирует PIK3C3- и Beclin1-независимую аутофагию за счет увеличения уровня НАД⁺ [25]. В то время как воздействие насыщенных жирных кислот неблагоприятно отражается на здоровье, воздействие ненасыщенных жирных кислот благотворно. Однако как метаболические нарушения, наблюдаемые при возрастных заболеваниях сердца, влияют на метаболомные профили и аутофагию, еще предстоит выяснить [26].

Аутофагия необходима для предотвращения старения сердца. У мышей, у которых белок Atg5 специфичен для сердца посредством конститутивной экспрессии aMHC-Cre, развивается дилатационная кардиомиопатия с тяжелой систолической дисфункцией во время старения, сопровождающаяся саркомерным расстройством и накоплением дисфункциональных и аномальных митохондрий [27]. Специфичная для сердца делеция киназы гликогенсинтазы-3α также способствовала развитию сердечного старения, и это сопровождалось подавлением аутофагии [28]. Аутофагия необходима для сердечного гомеостаза во время старения, и ее снижение способствует сердечной патологии во время старения. Действительно, общегеномное исследование ассоциации старения выявило однонуклеотидный полиморфизм вблизи гена Atg4c, связанный с более высоким риском смерти, что позволяет предположить, что аутофагия может быть непосредственно связана с риском сердечных заболеваний у пожилых пациентов [7]. Однако определение того, способствует ли механическое подавление аутофагии развитию старения сердца, требует дальнейших экспериментов, чтобы проверить, оказывает ли благотворное влияние уровень аутофагии на фенотип старения.

3. Сенесценция и амитосенесценция. Амитосенесцентность кардиомиоцитов

В начале 60-х годов XX в. профессор анатомии Калифорнийского университета Леонард Хейфлик открыл ограничение числа делений у нормальных диплоидных клеток человека в клеточной культуре: приблизительно после 50 делений выявляются признаки старения (сенесцентность), а при достижении данной границы они погибают ("предел Хейфлика") [6]. Старение организма в привычном нам понимании и клеточное старение (сенесцентность) - неравнозначные понятия. Клетки могут стареть независимо от возраста организма из-за множества сигналов. Следовательно, стареющие клетки обнаруживаются на любой стадии жизни, начиная с эмбриогенеза. Сенесцентные клетки накапливаются, истощают пул клеток, что приводит к дегенеративным нарушениям, снижает способность ткани к регенерации и обновлению [29]. Сенесцентные клетки секретируют провоспалительные цитокины и металлопротеиназы, разрушающие межклеточный матрикс [29], накапливаются во многих тканях человека, присутствуют в атеросклеротических бляшках, язвах кожи, пораженных артритом суставах, а также при доброкачественном и гиперпролиферативном поражении простаты и печени. Таким образом, клеточное старение - это эффект отрицательной плейотропии, который часто наблюдается при старении. Самый яркий пример отрицательной плейотропии - воспаление [6]. Выраженная реакция воспаления способствует быстрому выздоровлению молодого организма при инфекционных заболеваниях. В пожилом возрасте активные воспалительные процессы приводят к возрастным заболеваниям. В настоящее время общепризнанно, что воспаление играет определяющую роль практически при всех возраст-зависимых заболеваниях, начиная с нейродегенеративных [30]. В случае сенесценции старение клеток в молодом организме предохраняет его от рака, а в старом накопление сенесцентных клеток в тканях способствует формированию возрастной патологии. Кардиомиоциты - это терминально дифференцированные постмитотические клетки, обладающие очень ограниченной способностью к регенерации; кроме того, они постоянно подвергаются протеотоксическому, метаболическому и механическому стрессу. Такие клетки называют амитосенесцентными [31]. Этот процесс играет критическую роль во время нормального старения и при патологических состояниях. Такое явление появилось независимо от укорочения теломер, поскольку его нельзя было обратить путем экзогенной экспрессии теломеразы. Напротив, очевидно, что он происходит от реакции клетки в ответ на повреждение ДНК, активированной в более глубоких местах поврежденных теломер [10].

4. Стареющий миокард

Учитывая, что нагрузка повреждения ДНК в постмитотических, стареющих клетках возникает из-за отсутствия способности к репарации клеток, возникает вопрос о том, как кардиомиоциты поддерживают свою жизнеспособность и функциональное состояние на протяжении всей жизни. Эта очевидная геномная угроза выражается в их высокой ДНК-повреждающей продукции АФК и скорости транскрипции, особенностях, которые еще более способствуют распаду ДНК [32]. В соответствии с этим постмитотические кардиомиоциты обладают широким спектром связанных со старением маркеров, включая разрывы цепей ДНК, повышенную экспрессию p16ink4a, представляющую собой важный сигнальный преобразователь, связывающий реакцию повреждения ДНК на фенотип, подобный старению, повышенное окисление пар оснований,
а также экспрессию β-галактозидазы, ассоциированной со старением (SA-β-Gal) [33]. Примечательно, что частоты таких возрастных признаков в кардиомиоцитах сильно возрастают с возрастом. Механизмы, ответственные за укорочение теломер в непролиферативных нейронах, до сих пор не ясны, например активность теломеразы мозга остается неизменной при старении [34].

Манифестация старения в сердце: морфологические изменения (ишемия, изменение микроциркуляторного русла, сосудов) и биохимические процессы

С возрастом в сердце происходят изменения, связанные с потерей кардиомиоцитов и развитием гипертрофии оставшейся части миокарда. Снижение количества клеток сердца является важным фактором, влияющим на многие процессы старения. С возрастом происходит потеря клеток не только миокарда, но и проводящей системы сердца, в частности синоатриального и атриовентрикулярного узла, что индуцирует различные нарушения ритма и проводимости. При старении кардиомиоцитов происходит ряд изменений в их морфологии. Отложения липидов и липофусцина снижают синтез белка, в том числе сократительного. Клетки, нагруженные липофусцином, более чувствительны к окислительным повреждениям. Процесс старения кардиомиоцитов сопровождается изменением соотношения периодов расслабления и сокращения, что связано с нарушением баланса кальция. По мере старения клеток в миокарде снижаются количество и активация каналов кальциевого типа, что приводит к снижению активности L-каналов [35]. У пожилых людей снижается скорость работы кальциевого насоса. Все это способствует накоплению кальция, увеличению длительности интервала сокращения и уменьшению его скорости.

При постоянной нагрузке на сердечную мышцу и снижении сократительных способностей, а также при отсутствии адекватного прироста объема клеток возникает реактивная гипертрофия сердца. Гипертрофированные кардиомиоциты не способны размножаться в ответ на повышенную нагрузку. Процессы старения могут затрагивать не только ткани сердца, но и интерстиций. По мере старения клеток происходит диффузная пролиферация межклеточного вещества, повышается количество фибробластов. Они начинают активно вырабатывать коллагеновые волокна. Отмечается увеличение их количества и толщины в результате повышения межмолекулярных сшивок коллагена [36]. В интерстиции с возрастом увеличивается содержание липидов и эластичных волокон, развивается редукция микроциркуляторного русла. Все это ведет к появлению так называемого интерстициального фиброза. Важным фактором стимулирования этого процесса является повышение уровня ангиотензина II, альдостерона, цитокинов [36]. Так, уменьшение числа клеток и увеличение их объема являются основными признаками гипертрофической перестройки "стареющего" миокарда.

Важную роль в старении играет нарушение микроциркуляции. В процессе возрастных изменений в сердечно-сосудистой системе изменяется структура эндотелиальной выстилки: снижается пролиферативная активность эндотелия, затрудняется его регенерация, утолщается эндотелиальная базальная мембрана. Процессы дегенерации в сочетании с заболеваниями сердечно-сосудистой системы создают порочный круг для структурных и функциональных изменений капилляров [8].

Маркеры старения миокарда

Интересно, что p16Ink4a эффективно индуцирует остановку клеточного цикла, связанную со старением, но он, по-видимому, не является критическим для активации секреторного сенесцентно-ассоциированного фенотипа (SASP), поскольку повышенная экзогенная экспрессия этого опухолевого супрессора приводит к более низкой индукции факторов SASP по сравнению с другими индукторами старения [37]. Это предполагает, что SASP не обязательно является следствием активации или старения p16Ink4a как таковой, а скорее клеточным ответом на повреждение, которое не зависит от ареста репликации. Подчеркивая это понятие, фрагменты эндогенного цитоплазматического хроматина, полученные из поврежденных, стареющих ядер при LaminB1-зависимом разрушении ядерной пластинки, определяются рецептором распознавания образов cGAS, активация которого, в свою очередь, опосредует продукцию компонентов SASP STING-зависимым способом [38]. Вызванный различными стимулами старения, индуцирующими повреждение ДНК, окислительный стресс, p16Ink4a-независимый путь cGAS-STING оказался необходимым для индукции и увековечивания SASP, следовательно, может способствовать иммунному надзору и, вероятно, устранению поврежденных и дисфункциональных клеток [39].

Заключение

Процессы биологического старения сердца сопровождаются прогрессирующим и необратимым снижением физиологических функций, что является наиболее распространенной причиной смерти у пожилых людей. Подавление изменений в сердечно-сосудистой системе, сопровождающих старение, может снизить риск развития ассоциированных с возрастом заболеваний. Наибольшее значение в старении миокарда имеет теория аутофагии, так как ее подавление приводит к ускорению дегенеративных клеточных процессов в миокарде; также необходимо выделить теломерную теорию как всеобщий механизм старения, несомненно, влияющий на сохранность кардиомиоцитов. Отсутствие репарации в кардиомиоцитах, связанное
с их амитосенесцентностью, приводит к повышенному повреждению ДНК и оказывает неблагоприятное воздействие на продолжительность жизни клетки. Статистические данные дают понять, что сердечно-сосудистые заболевания - ведущая причина смертности в мире, таким образом, старение миокарда - проблема, требующая дальнейшего изучения.

Литература

1.     Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ): официальный сайт. Сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс]. URL: www.who.int  (дата обращения: 01.07.2023).

2.     Всемирный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2013. ISBN 978-9-24456-437-0.

3.     Единая межведомственная информационно-статистическая система (ЕМИСС): официальный сайт. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, сахарного диабета, хронических респираторных заболеваний [Электронный ресурс]. URL: www.fedstat.ru  (дата обращения: 01.07.2023).

4.     Lazzeroni D., Villatore A., Souryal G., Pili G., Peretto G. The aging heart: a molecular and clinical challenge // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 24. Article ID 16033. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232416033  PMID: 36555671; PMCID: PMC9783309.

5.     Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России, 2019 : статистический сборник. Москва, 2019. 169 с. ISBN 978-5-89476-470-2.

6.     Rodier F., Campisi J. Four faces of cellular senescence // J Cell Biol. 2011. Vol. 192, N 4. P. 547-556. DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.201009094  

7.     Shirakabe A., Ikeda Y., Sciarretta S., Zablocki D.K., Sadoshima J. Aging and autophagy in the heart // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 10. P. 1563-1576. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.307474  

8.     Акашева Д.У., Стражеско И.Д., Дудинская Е.Н., Найденко Е.В., Ткачева Е.Н. Сердце и возраст (часть I): теории старения, морфологические изменения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2013. Т. 12, № 1. С. 88-94. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2013-1-88-94  

9.     Young A.T., Lakey J.R., Murray A.G. et al. In vitro senescence occurring in normal human endothelial cells can be rescued by ectopic telomerase activity // Transplant. Proc. 2003. Vol. 35. P. 2483-2485. DOI: https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2003.08.032  

10. Collerton J., Martin-Ruiz C., Kenny A. et al. Telomere length is associated with left ventricular function in the oldest old: the Newcastle 85+ study // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 172-176. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehl437  

11. Matthews C., Gorenne I., Scott S. et al. Vascular smoothmuscle cells undergo telomere-based senescence in human atherosclerosis: effects of telomerase and oxidative stress // Circ. Res. 2006. Vol. 99. P. 156-164. DOI: https://doi.org/10.1161/01.RES.0000233315.38086.bc  

12. Tombor B., Rundell K., Oltvai Z.N. Bcl-2 promotes premature senescence induced by oncogenic Ras // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 303, N 3. P. 800-807. DOI: https://doi.org/10.1016/s0006-291x(03)00402-9  

13. Papanagnou E.D., Gumeni S., Sklirou A.D., Rafeletou A., Terpos E., Keklikoglou K. et al. Autophagy activation can partially rescue proteasome dysfunction-mediated cardiac toxicity // Aging Cell. 2022. Vol. 21, N 11. Article ID e13715. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13715  Epub 2022 Oct 19. PMID: 36259256; PMCID: PMC9649605.

14. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. Москва : Эдиториал УРСС, 2002. 318 с. ISBN 5-8360-0328-9.

15. Ромодин Л.А., Владимиров Ю.А. Цитохром c как факультативный фермент-липопероксидаза митохондрий // Вестник новых медицинских технологий. 2020. Т. 27, № 4. С. 102-105. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2020-16679  

16. Gacko M., Trochimczuk A., Ostrowska H. Udział enzymów proteolitycznych w apoptozie [The role of proteolytic enzymes in apoptosis] // Postepy Hig. Med. Dosw. 1998. Vol. 52, N 6. P. 601-619. PMID: 10093479. (in Polish)

17. Schweiger M., Zechner R. Breaking the Barrier-Chaperone-mediated autophagy of perilipins regulates the lipolytic degradation of fat // Cell Metab. 2015. Vol. 22, N 1. P. 60-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.06.017  PMID: 26154053.

18. Nyström T. Role of oxidative carbonylation in protein quality control and senescence // EMBO J. 2005. Vol. 24, N 7. P. 1311-1317. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600599  Epub 2005 Mar 3. PMID: 15775985; PMCID: PMC1142534.

19. Kirkwood T.B. Understanding the odd science of aging // Cell. 2005. Vol. 120, N 4. P. 437-447. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.01.027  PMID: 15734677.

20. Lesnefsky E.J., Chen Q., Hoppel C.L. Mitochondrial metabolism in aging heart // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 10. P. 1593-1611. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.307505  PMID: 27174952; PMCID: PMC5009371.

21. Burtscher J., Soltany A., Visavadiya N.P., Burtscher M., Millet G.P., Khoramipour K. et al. Mitochondrial stress and mitokines in aging // Aging Cell. 2023. Vol. 22, N 2. Article IOD e13770. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13770  Epub 2023 Jan 15. PMID: 36642986; PMCID: PMC9924952.

22. Rubinsztein D.C., Mariño G., Kroemer G. Autophagy and aging // Cell. 2011. Vol. 146, N 5. P. 682-695. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.030  PMID: 21884931.

23. Huang C., Yitzhaki S., Perry C.N., Liu W., Giricz Z., Mentzer R.M. Jr et al. Autophagy induced by ischemic preconditioning is essential for cardioprotection // J. Cardiovasc. Transl. Res. 2010. Vol. 3. P. 365-373. DOI: https://doi.org/10.1007/s12265-010-9189-3  

24. Hariharan N., Maejima Y., Nakae J., Paik J., Depinho R.A., Sadoshima J. Deacetylation of FoxO by Sirt1 plays an essential role in mediating starvation-induced autophagy in cardiac myocytes // Circ. Res. 2010. Vol. 107. P. 1470-1482. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.227371  

25. Menghini R., Casagrande V., Marino A., Marchetti V., Cardellini M., Stoehr R. et al. MiR-216a: a link between endothelial dysfunction and autophagy // Cell Death Dis. 2014. Vol. 5, N 1. Article ID e1029. DOI: https://doi.org/10.1038/cddis.2013.556  PMID: 24481443; PMCID: PMC4040670.

26. Enot D.P., Niso-Santano M., Durand S., Chery A., Pietrocola F., Vacchelli E. et al. Metabolomic analyses reveal that anti-aging metabolites are depleted by palmitate but increased by oleate in vivo // Cell Cycle. 2015. Vol. 14, N 15. P. 2399-2407. DOI: https://doi.org/10.1080/15384101.2015.1064206  Epub 2015 Jun 22. PMID: 26098646; PMCID: PMC4615103.

27. Taneike M., Yamaguchi O., Nakai A., Hikoso S., Takeda T., Mizote I. et al. Inhibition of autophagy in the heart induces age-related cardiomyopathy // Autophagy. 2010. Vol. 6, N 5. P. 600-606. DOI: https://doi.org/10.4161/auto.6.5.11947  Epub 2010 Jul 1. PMID: 20431347.

28. Zhou J., Force T. Focusing the spotlight on GSK-3 in aging // Aging (Albany NY). 2013. Vol. 5, N 6. P. 388-389. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.100568  PMID: 23804600; PMCID: PMC3824406.

29. Gorgoulis V., Adams P.D., Alimonti A., Bennett D.C., Bischof O., Bishop C. et al. Cellular senescence: defining a path forward // Cell. 2019. Vol. 179, N 4. P. 813-827. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005  

30. Jurk D., Wilson C., Passos J.F., Oakley F., Correia-Melo C., Greaves L. et al. Chronic inflammation induces telomere dysfunction and accelerates ageing in mice // Nat. Commun. 2014. Vol. 2. P. 4172. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms5172  PMID: 24960204; PMCID: PMC4090717.

31. Wengerodt D., Schmeer C., Witte O.W., Kretz A. Amitosenescence and pseudomitosenescence: putative new players in the aging process // Cells. 2019. Vol. 8, N 12. P. 1546. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8121546  PMID: 31795499; PMCID: PMC6952980.

32. Li H., Hastings M.H., Rhee J., Trager L.E., Roh J.D., Rosenzweig A. Targeting age-related pathways in heart failure // Circ. Res. 2020. Vol. 126, N 4. P. 533-551. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315889  Epub 2020 Feb 13. PMID: 32078451; PMCID: PMC7041880.

33. Колюбаева С.Н., Свеклина Т.С., Шустов С.Б., Чирский В.С., Овчинников Д.В., Елисеева М.И. Митохондриальный геном и старение кардиомиоцитов // Гены и клетки. 2021. № 4. С. 14-21. DOI: https://doi.org/10.23868/202112002   

34. Childs B.G., Durik M., Baker D.J., van Deursen J.M. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy // Nat. Med. 2015. Vol. 21, N 12. P. 1424-1435. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4000  PMID: 26646499; PMCID: PMC4748967.

35. Josephson I.R., Guia A., Stern M.D., Lakatta E.G. Alterations in properties of L-type Ca channels in aging rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. Vol. 34, N 3. P. 297-308. DOI: https://doi.org/10.1006/jmcc.2001.1512  PMID: 11945022.

36. Manabe I., Shindo T., Nagai R. Gene expression in fibroblasts and fibrosis: involvement in cardiac hypertrophy // Circ. Res. 2002. Vol. 91, N 12. P. 1103-1113. DOI: https://doi.org/10.1161/01.res.0000046452.67724.b8  PMID: 12480810.

37. Coppé J.P., Rodier F., Patil C.K., Freund A., Desprez P.Y., Campisi J. Tumor suppressor and aging biomarker p16(INK4a) induces cellular senescence without the associated inflammatory secretory phenotype // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, N 42. P. 36 396-36 403. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.257071  Epub 2011 Aug 31. PMID: 21880712; PMCID: PMC3196093.

38. Li H., Hastings M.H., Rhee J., Trager L.E., Roh J.D., Rosenzweig A. Targeting age-related pathways in heart failure // Circ. Res. 2020. Vol. 126, N 4. P. 533-551. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315889  Epub 2020 Feb 13. PMID: 32078451; PMCID: PMC7041880.

39. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? // Inflamm. Regen. 2022. Vol. 42, N 1. P. 11. DOI: https://doi.org/10.1186/s41232-022-00197-8  PMID: 35365245; PMCID: PMC8976373

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)