Эффективность препарата Галавит® в профилактике развития послеоперационных гнойно-септических осложнений у хирургических пациентов с несколькими конкурирующими заболеваниями, включая сахарный диабет 2-го типа

• Лесовик Василина Сергеевна

Резюме

Цель - оценить эффективность препарата Галавит® в профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и одним конкурирующим заболеванием или более.

Материал и методы. Сравнительное нерандомизированное одноцентровое исследование включало 60 хирургических пациентов, страдающих сахарным диабетом и еще одним конкурирующим заболеванием и более. Пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа (n=30) получала Галавит® внутримышечно по 100 мг 10 дней, 2-я группа (n=30) не получала Галавит®.

Результаты. Через 30 дней наблюдения был зарегистрирован один случай гнойно-септического осложнения (флегмона предплечья у пациента 2-й группы). Через 10 дней от включения в исследование по данным иммунограммы в обеих группах произошло повышение CD3+, CD4+, CD19+, CD16+/56+, CD3+/HLA-DR+, IgG и снижение ЦИК (р<0,05 по всем показателям). Анализ динамики показателей иммунограммы показал статистически значимую разницу в изменении уровня СD19+, CD3+/HLA-DR+, IgG и ЦИК у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой (все р<0,05). Сравнение длительности госпитализации между группами показало сокращение числа койко-дней в 1-й группе (4,3±4,01 против 16,37±10,55 дней во 2-й группе, р<0,05). За время наблюдения в 1-й группе не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.

Заключение. Препарат Галавит® стимулирует Т- и В-клеточный иммунитет, повышает активность Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров, активированных лимфоцитов и уровень иммуноглобулина G у хирургических пациентов. Препарат снижает выраженность инфекционного процесса, что было подтверждено меньшим уровнем ЦИК после введения препарата Галавит®. Применение препарата Галавит® у пациентов до проведения хирургического вмешательства позволяет сократить сроки госпитализации при высокой степени безопасности.

Ключевые слова:гнойно-септические осложнения; сахарный диабет; иммуномодуляторы; Галавит®; аминодигидрофталазиндион натрия

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в стационарных и амбулаторных условиях в Российской Федерации (РФ) проводится около 9 млн операций. Эта величина остается постоянной в течение почти 20 лет, за исключением снижения за последние 3 года, что, вероятно, связано с пандемией COVID-19 [1].

Несмотря на совершенствование медицинских хирургических технологий, не теряет своей актуальности проблема развития гнойно-септических осложнений, которая может колебаться в зависимости от профиля хирургического отделения. Так, при проведении хирургических манипуляций на позвоночнике раневая инфекция регистрируется у 0,5-18% пациентов, при протезировании тазобедренного сустава - у 2%, при операциях на голове и шее - у 0,4% [2-4]. В отделениях торакальной хирургии частота инфекций отмечается примерно у 6% пациентов [5]. Даже при проведении так называемых "чистых операций" у 1,5-6,9% кардиохирургических пациентов диагностируется инфекция области хирургического вмешательства [5]. Развитие послеоперационных осложнений приводит к увеличению продолжительности лечения, большим затратам на проведение терапии, удлиняет период нетрудоспособности, а также утяжеляет прогноз течения заболевания.

В условиях риска развития гнойных осложнений, несомненно, представляет важность выявление факторов, влияющих на частоту инфекций, и их коррекция. Метаанализ исследований факторов риска развития инфекции области хирургического вмешательства показал, что основными факторами являются сахарный диабет (СД), ожирение, гипертензия, продолжительность операции более 3 ч и переливание крови. Причем из них СД имеет наибольшее влияние, его наличие увеличивает риск развития гнойных осложнений в 3 раза [4]. Часть факторов, таких как гипергликемия, нарушение питания, депрессия, курение и употребление алкоголя, необходимо корректировать еще на дооперационном этапе [6]. Значимость проблемы наличия СД среди хирургических пациентов связана с его широкой распространенностью. Заболеваемость СД на территории РФ, по состоянию на 2023 г., составила 4,58 млн человек (около 3% населения) [7]. Пик заболеваемости СД приходится на возраст 65-69 лет [8].

Известно, что у пациентов с СД увеличивается риск развития осложнений в послеоперационном периоде, в частности риск присоединения инфекции [9]. При проведении хирургического вмешательства в данной когорте пациентов возможно замедление процесса заживления операционной раны. В клинических исследованиях показано, что при наличии СД развитие грануляций в области раны происходит в более поздние сроки [10]. Отсутствие компенсации углеводного обмена и гипергликемия приводят к нарушению локального кровотока в области операционного вмешательства, снижению ангиогенеза, нарушению процессов адгезии, хемотаксиса и фагоцитоза у нейтрофилов [11, 12]. Кроме того, у пациентов с СД имеется исходный вторичный иммунодефицит, а при развитии гнойных осложнений иммунный ответ развивается недостаточно полно [10]. По данным крупномасштабных исследований, диабет и сосудистые осложнения были связаны с самыми высокими показателями инфицирования в области хирургического вмешательства [11].

Хирургическая патология и манипуляции сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, по данным некоторых исследований, достигающего средней степени тяжести. В основном страдает и Т-клеточный компонент иммунного ответа, развивается Т-лимфопения, снижается количество CD3- и CD4-клеток [13]. При обследовании состояния предоперационного иммунитета пациентов кардиохирургического отделения иммунодефицит разной выраженности был обнаружен у всех больных [14]. У 42-67% был выявлен дефицит натуральных киллеров (NK) [14]. Такой дисбаланс иммунной системы является предиктором присоединения инфекционного воспаления.

Некоторые уже имеющиеся у пациента на момент операции хронические заболевания и препараты для их терапии способствуют развитию фонового иммунодефицитного состояния. При их сочетании с СД увеличивается вероятность развития воспалительных осложнений при операционных вмешательствах [3]. По данным крупномасштабных исследований, комбинация диабета и сосудистых заболеваний была связана с самой высокой частотой инфицирования зоны хирургического вмешательства [15].

Таким образом, в условиях угрозы развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде имеется необходимость в наличии эффективных и безопасных иммуномодулирующих препаратов.

Лекарственный препарат Галавит® (аминодигидрофталазиндион натрия) относится к группе иммунотропных лекарственных средств синтетического происхождения. Активным действующим веществом служит натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Механизм действия препарата связан с регуляцией активности моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров. Галавит® нормализует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK, повышает функциональную активность (аффинитет) антител, опосредованно регулирует выработку эндогенных интерферонов α и γ клетками-продуцентами. При воспалительных заболеваниях препарат повышает резистентность организма к инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии. В ранее проведенных исследованиях было продемонстрировано положительное влияние Галавита® на течение гнойно-воспалительных осложнений у хирургических пациентов разного профиля. Так, включение препарата в состав комплексной терапии приводило к более быстрой нормализации температуры тела, уменьшению болевого синдрома и явлений интоксикации организма, ускорению репаративных процессов и заживления послеоперационных ран, уменьшению гнойного отделяемого из области дренажей и ран. Кроме этого, по данным метаанализа клинических исследований (n=721) применение Галавита® снижало частоту послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в 2 раза, а относительный риск развития осложнений - на 57% при неотложных и на 71% при плановых хирургических вмешательствах. Кроме того, в 2 раза снижалась летальность пациентов при проведении неотложных хирургических вмешательств [16].

Цель - оценка эффективности препарата Галавит® в профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений у пациентов с СД 2-го типа и одним конкурирующим заболеванием или более.

Материал и методы

Нами проведено сравнительное нерандомизированное одноцентровое исследование, в которое были включены пациенты хирургического профиля старше 18 лет, страдающие СД 2-го типа и имеющие еще одно конкурирующее заболевание или более. Протокол исследования соответствовал требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.).

До включения в исследование все пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на участие. Включенные пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й группе, помимо основной терапии, был назначен Галавит® внутримышечно по 100 мг 1 раз в день в течение 10 дней, во 2-й группе этот препарат не применяли. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 30 дней.

При включении в исследование и на 10-й день наблюдения проводился иммунологический анализ крови, включавший Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы (CD4+), В-лимфоциты (CD19+), натуральные киллеры (NK-клетки, CD16+/CD56+), активированные лимфоциты (CD3+/HLA-DR+), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), иммуноглобулины М (IgM) и G (IgG). Дополнительно проводился бактериологический анализ патологического материала для определения возбудителя заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. По решению врача-исследователя при наличии показаний и/или для оценки конечных точек исследования назначалось инструментальное обследование.

Первичная конечная точка включала количество пациентов в каждой группе с зарегистрированными гнойно-септическими осложнениями, развившимися в течение 30 дней. Вторичными конечными точками были количество койко-дней и изменение показателей иммунограммы в каждой группе. У пациентов 1-й группы была проведена оценка безопасности препарата Галавит®.

При статистической обработке использовались показатели описательной статистики. Качественные данные были представлены в виде абсолютного числа и долей (%). Статистический анализ качественных переменных проводился с помощью критерия χ² Пирсона и точного критерия Фишера.

Количественные переменные были представлены средним арифметическим, стандартным отклонением. Оценка распределения производилась по критерию Шапиро-Уилка. В зависимости от распределения использовались критерии Стьюдента, Уилкоксона, Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса. Достоверный уровень статистической значимости (р) составлял 0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 60 пациентов, соответствующих критериям включения/невключения, по 30 человек в каждой группе, проходивших лечение в Клинической больнице № 85 г. Москвы в 2021-2022 гг. Все включенные субъекты закончили исследование без выбываний и замен. Исходные характеристики участников обеих групп на момент включения представлены в табл. 1. Пациенты 2-й группы были старше, обе группы были сопоставимы по половому составу, сопутствующей патологии и оперативным вмешательствам в анамнезе. Все пациенты страдали СД 2-го типа, сопутствующая патология наиболее часто была представлена облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и гипертонической болезнью. Среди оперативных вмешательств в анамнезе чаще встречались коронарография и аортокоронарное шунтирование.

Исходные данные лабораторных анализов (уровень глюкозы крови, иммунограмма) также не имели статистических различий между группами (р>0,05) (табл. 2).

У пациентов обеих групп, у которых был проведен бактериологический анализ, чаще отмечалась контаминация несколькими возбудителями, чувствительными к ампициллину+сульбактаму, ванкомицину и цефтриаксону.

Всем пациентам был проведен один из трех видов оперативного вмешательства: реваскуляризация периферических артерий, ампутация/экзартикуляция конечности или хирургическая обработка ран, частота каждого вмешательства была одинаковой в обеих группах (р>0,05) (табл. 3).

По окончанию исследования был зарегистрирован только один случай гнойно-септического осложнения в виде флегмоны предплечья и сепсиса у пациента 2-й группы. Таким образом, анализ первичной конечной точки оказался нецелесообразным в связи с малым количеством зарегистрированных гнойно-септических осложнений.

Через 10 дней от включения в исследование в иммунограммах обеих групп по сравнению с исходным значением статистически значимо повысились уровни CD3+, CD4+, CD19+, CD16+/56+, CD3+/HLA-DR+, IgG, снизилось количество ЦИК (р<0,05 по всем показателям).

При сравнении результатов иммунограммы в динамике между группами выявлено, что в 1-й группе уровни CD19+, CD3+/HLA-DR+, IgG были статистически значимо выше, а уровень ЦИК - ниже по сравнению со 2-й группой (все р<0,05) (табл. 4).

Анализ данных динамики показателей иммунограммы выявил статистически значимую разницу в изменении уровня CD4+, СD19+, CD16+/ CD56+, CD3+/HLA-DR+ и IgG у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой (все р<0,05).

Сравнение длительности госпитализации между группами показало сокращение числа койко-дней в 1-й группе (4,3±4,01 против 16,37±10,55 дней во 2-й группе, р<0,05).

За время наблюдения в 1-й группе не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.

Обсуждение

Данное нерандомизированное открытое клиническое исследование было проведено с целью изучения влияния препарата Галавит® у хирургических пациентов с СД и другими соматическими заболеваниями в анамнезе. После проведения оперативного лечения положительные изменения иммунного статуса отмечались у всех пациентов, вне зависимости от полученной терапии, но включение иммуномодулятора привело к большей стимуляции защитных функций организма. Применение препарата Галавит® стимулировало Т- и В-клеточный иммунитет. У пациентов, получивших препарат, было отмечено повышение активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров, активированных лимфоцитов и уровня иммуноглобулина G. Стимуляция иммунной системы сопровождалась снижением выраженности инфекционного процесса, что было подтверждено меньшим уровнем ЦИК после введения Галавита®. Применение Галавита® у пациентов до проведения хирургического вмешательства позволило значительно сократить сроки госпитализации, при этом не было зарегистрировано ни одного случая побочного действия препарата.

В ранее проведенных исследованиях было показано, что наибольший иммуномодулирующий и клинический эффект Галавита® проявляется при более тяжелой хирургической патологии. Так, в ранее проведенных исследованиях Галавит® применялся при хирургическом лечении более тяжелых патологий брюшной полости (панкреонекроза, перитонита) и результаты подтвердили способность препарата нормализовать иммунный ответ даже при тяжелой хирургической патологии. Среди пациентов нашего исследования не было ни одного человека с тяжелым общим состоянием на момент включения. Все пациенты госпитализировались в плановом порядке. Поэтому сравнить выраженность иммуномодулирующего эффекта Галавита® у более легких и тяжелых пациентов не представляется возможным. Однако в предыдущем исследовании была оценена эффективность препарата Галавит® у пациентов с разлитым гнойным аппендикулярным перитонитом и деструктивным панкреатитом, патологиями - при которых состояние, несомненно, оценивается как тяжелое. Результаты наблюдения подтвердили способность препарата нормализовать иммунный ответ даже при тяжелой хирургической патологии [17, 18].

По данным нашего исследования, начало применения иммуномодулятора Галавит® на дооперационном этапе обеспечивает хороший иммуностимулирующий эффект в послеоперационном периоде. С учетом существующего базисного иммунодефицита у пациентов хирургического профиля коррекция иммунного статуса поможет избежать осложнений после проведенной операции.

В открытых источниках нами не было найдено публикаций о применении иммуномодуляторов у хирургических пациентов, страдающих несколькими соматическими заболеваниями, включая СД. В основном в исследованиях больных СД изучается эффективность иммуномодуляторов при хирургическом лечении диабетической стопы. Наше же исследование включает пациентов с множественной соматической патологией, включая СД, которым требуются хирургические вмешательства по большому числу показаний.

Заключение

Таким образом, включение иммуномодулятора Галавит® в схему терапии пациентов с сочетанной соматической патологией, включая СД, которым планируется хирургическое вмешательство, улучшает иммунологические показатели в виде увеличения CD19+, CD3+/HLA-DR+, IgG в 1,5-4 раза, снижения ЦИК более чем на 20%, что привело к коррекции иммунодефицита, и уменьшает длительность госпитализации с 16 до 4 дней.

Ограничения исследования. Отсутствие рандомизации и небольшая выборка, которая не позволила выявить достаточное количество случаев дополнительных гнойно-септических осложнений. Дополнительным фактором, повлиявшим на низкое количество осложнений, являлось проведение у пациентов преимущественно рентгенэндоваскулярных операций, которые относятся к "чистым" оперативным вмешательствам.

Литература

1.     Европейский портал информации здравоохранения. Число хирургических процедур в стационарах в год. URL: https://gateway.euro.who.int/ru/indicators/hfa_539-6031-total-number-of-inpatient-surgical-procedures-per-year/visualizations/#id=19634

2.     Карчалова А.М., Бейсенов Б.Б., Жанайдаров Ж.С. и др. Факторы риска и лечение гнойно-воспалительных осложнений в спинальной хирургии: литературный обзор // Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2021. № 4. С. 364-371.

3.     Al-Qurayshi Z., Walsh J., Owen S. et al. Surgical site infection in head and neck surgery: a national perspective // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2019. Vol. 161, N 1. P. 52-62. DOI: https://doi.org/10.1177/0194599819832858

4.     Terentyev A.M. Effect of comorbidity on the nature and frequency of postsurgical complications in hip replacement // Medicine and Physical Education: Science and Practice. 2021. Vol. 12. P. 16-21. DOI: https://doi.org/10.20310/2658-7688-2021-3-4(12)-16-21

5.     Шевченко Ю.Л., Сусов Р.П. Послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения в кардиоторакальной хирургии // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. НИ Пирогова. 2022. Т. 17, № 1. С. 84-89.

6.     Степин А.В. Модифицируемые факторы риска и современные подходы к профилактике инфекции области хирургического вмешательства в кардиохирургии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 2 (36). С. 126-133. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-2-126-133

7.     Диарегистр. Распространенность СД 2 типа в РФ на 01.01.2023. URL: https://sd.diaregistry.ru/content/o-proekte.html#content  

8.     Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01. 2021 // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 3. С. 204-221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759

9.     Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск // Сахарный диабет. 2022. Т. 24, № 1S. С. 1-148. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12802

10. Гололобов А.М., Мельников В.В., Топчиев М.А. и др. Стимуляция репаративных процессов при лечении гнойных ран у больных сахарным диабетом // Таврический медико-биологический вестник. 2019. Т. 22, № 1. С. 22-29.

11. Tan D.J.H., Yaow C.Y.L., Mok H.T. et al. The influence of diabetes on postoperative complications following colorectal surgery // Tech. Coloproctol. 2021. Vol. 25, N 3. P. 267-278. DOI: https://doi.org/10.1007/s10151-020-02373-9

12. Brem H., Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, N 5. P. 1219-1222. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI32169

13. Майоров В.М., Дундаров З.А., Адамович Д.М. Иммунный статус пациентов, оперированных по поводу некротического парапанкреатита в стадии септической секвестрации // Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии. 2017. С. 205-206.

14. Шумаков В.И., Сускова В.С., Емец В.И. и др. Тактика иммунодиагностики и иммунокоррекции на разных этапах лечения больных при операциях на сердце // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2006. № 4. С. 55-62.

15. Dombrowski M., Murawski C. D., Yasui Y. et al. Medical comorbidities increase the rate of surgical site infection in primary Achilles tendon repair // Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2019. Vol. 27, N 9. P. 2840-2851.

16. Черноусов Ф.А., Винницкий Л.И. Профилактика послеоперационных осложнений с применением иммуномодулятора Галавита: метаанализ исследований // Consilium Medicum. 2012. № 2. С. 25-31.

17. Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Первова О.В. Коррекция синдрома системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните // Сибирское медицинское обозрение. 2009. Т. 60, № 6. С. 27-32.

18. Черданцев Д.В., Первова О.В., Миллер С.В. и др. Новый способ коррекции иммунологических нарушений у больных деструктивным панкреатитом // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2007. № 2. С. 55-59.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)