Особенности свертывающей системы крови и воспаления у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей после реконструктивных операций на фоне COVID-19

• Гавриленко А.В.
• Зобов К.И.

Резюме

Актуальность. На протяжении более 2 лет пандемия COVID-19 остается актуальной проблемой здравоохранения, поскольку новая коронавирусная инфекция осложняет течение многих хронических патологий, в частности - атеросклероза и, соответственно, хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК). Отмечено, что у пациентов, переболевших COVID-19, происходит усиление процессов тромбообразования, вплоть до развития системного тромбоза. Вследствие этого возникает необходимость в проведении исследований для детального изучения изменений свертывающей системы крови, возникающих под влиянием инфекции у пациентов после хирургического лечения ХИНК.

Цель - определить влияние COVID-19 на свертывающую систему крови пациентов, которым выполнена хирургическая реваскуляризация нижней конечности.

Материал и методы. Осуществлен двунаправленный анализ 3 групп пациентов, которым выполнена реваскуляризация нижних конечностей: переболевшие COVID-19 (n=34), вакцинированные (n=26), неболевшие/невакцинированные (n=28). У всех пациентов до операции и на 5-е сутки после изучались: развернутый общий анализ крови (ОАК), определение степени агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), коагулограмма [уровень фибриногена, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровень протромбина, протромбиновое время], тромбоэластометрия, определение уровней D-димера и С-реактивного белка (СРБ).

Результаты. У пациентов, переболевших COVID-19 и вакцинированных, в сравнении с группой неболевших наблюдалось увеличение средних значений СРБ, а также изменение показателей свертывающей системы в сторону усиления коагуляции.

Заключение. Полученные показатели свидетельствуют об усилении системного воспаления у переболевших/вакцинированных пациентов, что сохраняется на протяжении длительного времени. Изменения свертывающей системы требуют пересмотреть подход к назначению антиагрегантов/антикоагулянтов в послеоперационном периоде с учетом влияния коронавирусной инфекции.

Ключевые слова:атеросклероз; COVID-19; система свертывания; антикоагулянтная терапия; хроническая ишемия нижних конечностей

В конце 2019 г. в городе Ухань Китайской Народной Республики произошла вспышка новой коронавирусной инфекции, которая получила название COVID-19. Всего через несколько месяцев Всемирной организацией здравоохранения была провозглашена пандемия нового вируса, которая продолжается и по сей день. Вирус активно мутирует, порождая появление большого количества новых штаммов, способствующих его распространению и сохранению заболеваемости на высоком уровне [1, 2]. В ходе различных исследований было установлено, что COVID-19 ухудшает течение таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, патологии органов дыхания, а также атеросклероз. И напротив, коронавирусная инфекция у пациентов, имеющих указанные патологии, как правило, протекает в тяжелых формах, сопровождается развитием двусторонней пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, "цитокинового шторма", тромбозов, тромбоэмболий, недостаточности органов и их систем [2, 3].

Одно из этих хронических сопутствующих заболеваний - атеросклероз - лежит в основе многих патологий сердечно-сосудистой системы и остается одной из самых распространенных причин инвалидизации и смертности [4-5]. Среди его осложнений - развитие ишемии нижних конечностей, приводящей к формированию трофических язв, гангрены и последующей ампутации. Актуальность данной проблемы подтверждается высокими темпами увеличения заболеваемости: по мнению ряда исследователей, прирост новых случаев составляет до 1000 на 1 млн пациентов в год [5].

В то же время атеросклероз является заболеванием воспалительного характера. Повреждение сосудистой стенки сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов [фактора некроза опухоли α (ФНОα), IL-1 и пр.], что способствует нарушению межклеточных связей между эндотелиоцитами и увеличению проницаемости сосудистой стенки, а также стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов [6-8].

Похожий выброс цитокинов [IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, ФНОα, колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF), интерферон гамма (ИФНγ)-индуцированного белка 10 кДа/CXCL10] при COVID-19 является основой нарушения нормальной работы свертывающей системы крови [9-11]. Развивающееся состояние гиперкоагуляции приводит к образованию иммунотромбов, что, в свою очередь, сопровождается развитием тромбозов и тромбоэмболий, и как следствие - ишемии тканей и недостаточности органов [6]. Описанные процессы способствуют взаимному осложнению течения этих двух заболеваний [12].

Таким образом, проблема развития хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) остается актуальной и со стороны неблагоприятной эпидемиологической обстановки, и с позиции распространения атеросклероза в мире.

Материал и методы

На базе отделения сосудистой хирургии ГНЦ РФ ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского было проведено хирургическое лечение 88 пациентов с ХИНК 2Б степени. По факту взаимодействия с новой коронавирусной инфекцией пациенты были разделены на 3 группы. 1-я группа из 34 человек включала переболевших COVID-19. Основанием для включения пациентов в данную группу являлась медицинская документация, подтверждающая факт инфицирования пациента COVID-19: выписка из инфекционного стационара, подтвержденная данными компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; двусторонняя пневмония в анамнезе, положительный результат ПЦР-теста, наличие высокого титра IgG к SARS-CoV-2.

2-я группа включала 26 не болевших, но вакцинированных пациентов. Причем вакцинация проводилась вакцинами "Гам-КОВИД-Вак" в декабре 2021 г. - январе 2022 г., а сам факт вакцинации подтверждался наличием соответствующей документации (сертификат о вакцинации, определение уровня антител к S-белку коронавируса SARS‑CoV‑2). Все пациенты 2-й группы перед вакцинацией сдавали тест на антитела к SARS‑CoV‑2, в ходе которого определялось, что уровень иммуноглобулинов M и G не превышал референсных значений. Таким образом был исключен факт активной инфекции или перенесенного COVID-19 накануне вакцинации.

В 3-ю группу включены 28 не болевших и не вакцинированных пациентов, которым было проведено хирургическое лечение до пандемии новой коронавирусной инфекции.

Также в ходе проведения исследования уделялось внимание наличию сопутствующей патологии: 20 пациентов страдали сахарным диабетом (СД) 2-го типа (8 - в группе переболевших и 6 - в группе вакцинированных, 6 - в 3-й группе). Все пациенты страдали артериальной гипертензией различной степени выраженности. В анамнезе 46 пациентов присутствовала клиническая картина ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркты, а также стентирование артерий коронарного русла. По возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям группы были сопоставимы, достоверной разницы не выявлено (p>0,05).

Всем пациентам различными методами была выполнена реваскуляризация нижней конечности. Основным методом являлась эндартерэктомия из бедренных артерий с профундопластикой (66 пациентов). В 8 случаях проведено общеподвздошно-бедренное шунтирование, в 6 - бедренно-подколенное шунтирование, в 8 - гибридные операции (стентирование повздошных артерий с профундопластикой).

Для оценки состояния системы свертывания, а также возможного влияния на нее коронавирусной инфекции каждому пациенту в день госпитализации и на 5-й день после операции были выполнены анализы состояния крови: развернутый общий анализ крови (ОАК), определение степени агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), коагулограмма [уровень фибриногена, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровень протромбина, протромбиновое время], тромбоэластометрия, определение уровней D-димера и С-реактивного белка (СРБ) (табл. 1).

Результаты

Статистический анализ проводился с использованием программы JASP. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных

Сравнение 3 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, а также критерия Данна с поправкой Холма.

В ходе проведения исследования было определено, что в среднем уровень СРБ в группе переболевших COVID-19 и вакцинированных был выше, чем в группе неболевших и невакцинированных пациентов. До операции у переболевших пациентов концентрация СРБ составляла 9,09±3,11 мг, в то время как у вакцинированных 5,01±1,4 мг, а у неболевших и невакцинированных 3,16±0,85 мг (p=0,025). После хирургического лечения в 1-й группе уровень СРБ составлял 47,9±12,7 мг, во 2-й - 39,52±7,8, 13,8±4,1 мг в 3-й (p=0,03405).

Эти данные дают основание полагать, что контакт организма пациента с возбудителем новой коронавирусной инфекции, а также с компонентами вакцины от него способствуют усилению воспалительного процесса в организме, обусловленного в том числе и таким системным заболеванием, как атеросклероз. Причем признаки усиления общего воспалительного процесса сохраняются длительное время, так как большинство пациентов переболели инфекцией более чем за 6 мес до проведения исследования.

Параллельно с увеличением СРБ у переболевших COVID-19 и вакцинированных пациентов отмечалось увеличение содержания D-димера в крови (p=0,03405), данные представлены в табл. 2.

Данные о повышении D-димера, который является маркером тромбообразования, косвенно дают основания предполагать, что контакт с новой коронавирусной инфекцией оказывает влияние на систему гемостаза и усиливает процессы тромбообразования.

Все пациенты после оперативного лечения ХИНК находились на дезагрегантной/антикоагулянтной терапии, которая во многом зависела от сопутствующей патологии, а также фактов стентирования артерий различных бассейнов. У подавляющего большинства пациентов применялись инъекции эноксапарина натрия в дозировке 0,4 мл/сут на протяжении 5 дней, с последующим переводом на антиагреганты (клопидогрел 75 мг/сут + препарат, содержащий аспирин). По анализам агрегатограмм и тромбоэластограмм, взятым на 5-е сутки после операции, у половины пациентов в группах вакцинированных/переболевших отмечалось усиление агрегации тромбоцитов (p=0,028), снижение показателя CFT, увеличение угла альфа и MCF (p<0,05).

В то же время в 3-й группе изменений по данным тромбоэластограммы отмечено не было, а усиление агрегации тромбоцитов по данным агрегатограммы произошло только у 2 пациентов, что составило 7,5% общего числа.

В то же время стоит отметить, что достоверной разницы между показателями МНО, АЧТВ, АЧТВ-ПО, протромбина, фибриногена у пациентов 3 групп выявлено не было (p>0,05).

Обсуждение

В ходе исследования на базе отделения сосудистой хирургии ГНЦ РФ ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского было установлено, что новая коронавирусная инфекция не только осложняет течение многих сопутствующих патологий, но и является фактором, который усиливает системный воспалительный процесс в организме пациентов с атеросклерозом. Причем давность инфекции, как правило, не играет роли - маркеры системного воспаления оказываются повышенными более чем через 6 мес после болезни, что сохраняется и после проведенного оперативного лечения ХИНК. Вакцинация, как и перенесенная болезнь, практически симметрично оказывает свое влияние, усиливая системный воспалительный процесс.

По данным степени агрегации тромбоцитов с АДФ, коагулограммы (уровень фибриногена, МНО, АЧТВ, уровень протромбина, протромбиновое время), тромбоэластометрии, определения уровня D-димера было определено, что COVID-19 усиливает процессы тромбообразования, особенно после хирургического лечения атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей.

Полученные данные дают основания полагать, что в рамках профилактики тромбообразования после перенесенного хирургического лечения назначение антикоагулянтов может оказаться неэффективным, так как не оказывает влияния на необходимое звено коагуляции. Однако для подтверждения этого требуется продолжать исследование влияния COVID-19 на хирургическое лечение ХИНК.

Таким образом, результаты дальнейших исследований покажут, должны ли корректировка и подбор антиагрегантной/антикоагулянтной терапии после хирургического лечения ХИНК у пациентов, перенесших COVID-19, происходить с учетом не только сопутствующей патологии, но и данных агрегации и состояния свертывающей системы крови.

Выводы

1. COVID-19 усиливает системный воспалительный процесс в организме пациентов, страдающих атеросклерозом, как у переболевших новой коронавирусной инфекцией, так и у вакцинированных.

2. Под влиянием COVID-19 усиливается процесс свертывания крови.

3. Подбор терапии для профилактики тромбообразования у перенесших COVID-19 пациентов с ХИНК, которым были выполнены реконструктивные операции, следует осуществлять с учетом текущего состояния свертывающей системы крови.

4. Необходимо продолжать исследования влияния COVID-19 на свертывающую систему крови и результаты хирургического лечения ХИНК для более точного и обоснованного подбора тактики ведения пациентов.

Литература/References

1.     Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323: 1061-9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585

2.     Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Zhang L., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395: 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5  

3.     Yang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q., et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020; 94: 91-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017

4.     Roth G.A., Johnson C., Abajobir A., Abd-Allah F., Abera S.F., Abyu G., et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J Am Coll Cardiol. 2017; 70: 1-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.052

5.     Сonte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., White J.V., Dick F., Fitridge R., et al. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019; 58 (1): S1-109.e33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016

6.     Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D., Chuich T., Dreyfus I., Driggin E., et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2020; 75: 2950-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031

7.     Pena E., De La Torre R., Arderiu G., Slevin M., Badimon L. mCRP triggers angiogenesis by inducing F3 transcription and TF signalling in microvascular endothelial cells. Thromb Haemost. 2017; 117: 357-70. DOI: https://doi.org/10.1160/TH16-07-0524

8.     Kratofil R.M., Kubes P., Deniset J.F. Monocyte conversion during inflammation and injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37: 35-42. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308198

9.     Li G., Hu R., Gu X. A close-up on COVID-19 and cardiovascular diseases. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020; 30: 1057-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2020.04.001

10. Rodrigue-Gervais I.G., Labbé K., Dagenais M., Dupaul-Chicoine J., Champagne C., Morizot A., et al. Cellular inhibitor of apoptosis protein cIAP2 protects against pulmonary tissue necrosis during influenza virus infection to promote host survival. Cell Host Microbe. 2014; 15: 23-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2013.12.003  

11. Zhang W., Zhao Y., Zhang F., Wang Q., Li T., Liu Z., et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020; 214: 108393. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108393

12. Sagris M., Theofilis P., Antonopoulos A.S., Tsioufis C., Oikonomou E., Antoniades C., et al. Inflammatory mechanisms in COVID-19 and atherosclerosis: current pharmaceutical perspectives. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6607. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euab065

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)