Период с середины 1950-х гг. до начала ХХI в. отмечен значительным снижением летальности от тяжелого разлитого вторичного перитонита. Это обусловлено существенным углублением наших представлений о патофизиологии перитонита, агрессивной хирургической тактикой, появлением новых антибактериальных препаратов и развитием методов интенсивной терапии. Однако стали чаще встречаться ситуации, когда использование всех методов диагностики, включая и релапаротомию, не выявляет дополнительные источники инфекции, при этом признаки инфекционно-воспалительного процесса в брюшной полости сохраняются. Это состояние получило название "персистирующий", или "возвратный", перитонит, а с 1986 г. его стали определять как третичный пе- ритонит [1]. Окончательно третичный перитонит, как проблема современной хирургии и интенсивной терапии, сформировался и обрел свои черты в конце ХХ в. Хирургические методы в его лечении не являются основными, а, по данным некоторых исследователей, частые санации брюшной полости не только не улучшают прогноз исхода заболевания, но наоборот - ухудшают [2]. В то же время адекватная и грамотно проведенная антибактериальная терапия становится ведущим направлением лечения этой категории больных.
Стратегия и тактика антибактериальной терапии больных с различными формами перитонита определяется прежде всего спектром их возбудителей. В этой связи принципиально разделение интраабдоминальных инфекций на неосложненные и осложненные [3]. Неосложненные инфекции представляют собой такие процессы, источником которых являются травматические или воспалительные повреждения стенки полого органа брюшной полости, при этом его содержимое, так же как и инфекционно-воспалительный процесс, не выходит за пределы заинтересованного органа. Отличительной особенностью осложненных форм является выход процесса за пределы органа с формированием абсцесса (отграниченный перитонит) или разлитого перитонита. Подразделение интраабдоминальных инфекций на неосложненные и осложненные формы - принципиально для определения подходов в назначении антибактериальных препаратов. В терапии неосложненных интраабдоминальных инфекций, как правило, достаточным является профилактическое применение антибактериальных препаратов в виде периоперационной антибиотикопрофилактики. Лечение же осложненных форм требует назначения различных терапевтических курсов антибактериальных препаратов [4].
Отдельно, с позиций определения тактики антибактериальной терапии, следует выделить группу больных, имевших контакт с системой здравоохранения в ближайшие 3 мес до развития признаков текущего инфекционного процесса. К ним относятся пациенты, недавно выписанные из стационаров, а также получающие постоянные медицинские процедуры - перитонеальный, почечный диализы, находящиеся на патронажном уходе и т.д. В англо- язычной литературе инфекция у этой группы больных получила название Health Care Community Acquired Infection, то есть дополнительно к факторам риска в виде тяжелого фонового заболевания добавляется и постоянный контакт с системой здравоохранения, что определяет ее достаточно специфический спектр возбудителей.
Важным фактором в выборе схемы антибактериальной терапии, особенно эмпирической, является вид перитонита. Для каждого вида перитонита - первичный, вторичный, третичный - имеется свой спектр возбудителей. Первичный - как правило, моноинфекция и в клинической практике наиболее часто встречается у больных с асцитом или в гинекологической практике. В общей структуре больных с интраабдоминальными инфекциями он составляет 1-2% [3, 5, 6]. Под вторичным перитонитом, одной из наиболее частых патологий в практике хирурга, понимается развитие перитонита вследствие различных инфекционно-воспалительных деструкций или травматических повреждений органов брюшной полости. В общей структуре перитонитов его частота достигает 80%. Как правило, возбудителями являются внебольничные штаммы. Их структура достаточно хорошо известна и зависит в основном от уровня повреждения пищеварительного тракта [7-9].
Практика показывает, что с точки зрения вы- бора и назначения адекватной антибактериальной терапии пациенты с вторичным перитонитом, как правило, не представляют проблемы. Своевременное и адекватное хирургическое пособие наряду со стандартно используемыми схемами антибактериальной терапии, которые указаны в имеющихся на настоящий момент методических рекомендациях, в подавляющем большинстве случаев являются достаточными в ситуации с вторичным перитонитом [10].
В последние годы отмечается неблагоприятная тенденция появления среди возбудителей вторичного перитонита штаммов с проблемной антибио- тикочувствительностью [7, 8], прежде всего E. coli и Kl. pneumoniae, характеризующихся синтезом β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), способных разрушать все антибактериальные препараты класса цефалоспоринов. В целом по Европе c 2002 по 2008 г. прирост БЛРС-продуцентов у больных с внебольничными интраабдоминальными инфекциями составил (%): по E. coli - 4,3-11,8, а по Kl. pneumoniae - 16,4-17,9 [11].
Принципиально иная ситуация у пациентов с третичным перитонитом, являющимся характерным образцом госпитальной инфекции. Среди клиницистов и эпидемиологов наибольшее распространение получило определение, предложенное в 1998 г. A.B. Nathens, в котором под "третичным перитонитом предлагается понимать инфекцион- ный воспалительный процесс в брюшной полости, сохраняющийся через 48 часов после выполненной в адекватном заболеванию объеме первичной операции" (Nathens A.B. и соавт., 1998) [12]. С эпидемиологических позиций речь идет об инфекционно-воспалительном процессе, который уже по своему определению вызван госпитальной микрофлорой. Последнее подтверждается результатами проведенных микробиологических исследований материала, полученного от пациентов с клиникой третичного перитонита. Их отличительные черты - смена ведущих возбудителей, большая частота выявления микробных ассоциаций и качественное изменение характера возбудителей в виде прогрессивного снижения чувствительности выделяемых при третичных перитонитах причинно-значимых микроорганизмов к основным антимикробным препаратам. Это доходит вплоть до выявления поли- и пан- резистентных госпитальных штаммов. Непредсказуемость антибиотикочувствительности возбудителей в случае развития третичного перитонита определяет высокий процент неадекватности стартовой эмпирической терапии. Задержка с началом адекватной терапии, соответствующей профилю антибиотикочувствительности в дальнейшем выделенного возбудителя, может иметь нередко фатальные последствия.
Считается, что основными этиологически зна- чимыми возбудителями третичных форм перитонита являются нозокомиальные штаммы грамотрицательных микроорганизмов - энтеробактерий, среди которых наиболее актуальны: Klebsiella spp., Entero- bacter spp., синегнойная палочка (Ps. aeruginosa) и ацинетобактер (Acinetobacter baumanii); среди грамположительных микроорганизмов достоверно значимыми становятся: энтерококки (особенно Enterococcus faecium), коагулазонегативные стафилококки, MRSA, грибы рода Candida [13].
Все вышеперечисленные бактериальные возбудители отличаются крайне высоким уровнем антибиотикорезистентности. Так, большая часть энтеробактерий, выделенных от пациентов с третичным перитонитом, является продуцен- том БЛРС, что клинически характеризуется неэффективностью цефалоспоринов всех поколений. Практика и результаты мониторинга показывают, что способность к продукции БЛРС часто ассоциирована с резистентностью и к фторхинолонам и аминогликозидам.
В последнее десятилетие отмечена тревожная тенденция выделения штаммов энтеробактерий, являющихся продуцентами металло-β-лактамаз (МБЛ), - ферментов, способных разрушать препараты класса карбапенемов. По результатам соб- ственных исследований (СПб НИИ скорой помощи, отделение АИР "Городского центра по лечению тяжелого сепсиса"), к настоящему времени можно отметить только единичные случаи выделения таких штаммов [14]. Однако в мире уже отмечается тенденция к нарастанию количества таких продуцентов. В США в 2007 г. 8% всех штаммов Kl. pneumoniae были устойчивы к карбапенемам [15]. Чрезвычайно показательны данные по Греции: 2001 г. - менее 1% всех штаммов Kl. pneumonia были продуцентами МБЛ, но уже в 2006 г. их число достигло 20% штаммов из отделений общего профиля и 50% из отделений реанимации и интенсивной терапии [16]. Подобные тренды наблюдаются по всему миру, и Российская Федерация, к сожалению, не является исключением [15].
По данным СПб НИИ скорой помощи за 2011 г. [17, 18], штаммы Klebsiella pneumonia, выделенные от пациентов, проходивших лечение в специализированном ОРИТ для лечения пациентов с тяжелыми септическими процессами, в 100% наблюдений являются продуцентами БЛРС, и среди них уже отмечаются штаммы, устойчивые к карбапенемам (табл. 1). Необходимо отметить, что эта тенденция к снижению чувствительности к карбапенемам характерна для всех энтеробактерий, что заставляет искать новые средства для лечения этих больных.
)
В последнее время основные надежды связаны с появлением принципиально нового препарата - тигециклина, который наряду со 100% активностью в отношении БЛРС - штаммов энтеробактерий, обладает еще и высокой активностью в отношении другого актуального для третичных перитонитов возбудителя - Acinetobacter baumani. Тигециклин - первый представитель нового класса антибактериальных препаратов - глицилциклинов, которые структурно сходны с тетрациклинами, но способны преодолевать основные механизмы бактериальной резистентности (рибосомальную защиту, повышенный эффлюкс, действие БЛРС, модификацию мишени и др.) [24]. По механизму действия - это препарат, нарушающий синтез белка в микробной клетке; получаемый эффект - бактериостатический, при этом в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae имеется времязависимый бактерицидный эффект. За счет липофильности препарат достигает высоких концентраций в различных тканях, например, в желчи его концентрация примерно в 500 раз выше, чем в сыворотке [19], что имеет важное значение для лечения осложненного холангита.
По спектру действия тигециклин активен и в отношении грамположительных микроорганизмов (Streptococcus spp., в том числе Enterococcus faecium, устойчивого к ванкомицину, Staphylococcus spp. - Staph. aureus, в том числе MRSA,) грамотрицательных кокков (менингококков и M. catarrhalis), внутриклеточных микроорганизмов (хламидий, микоплазм, легионелл), анаэробов (клостридий, кроме C. difficile, фузобактерий, бактероидов) и грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, включая EBSL(+), Асinetobacter baumanii). В отношении последнего, по нашим данным, только тигециклин сохраняет высокую активность: 82,5% чувствительных штаммов и только 1 (1,25%) устойчивый штамм (табл. 2) [14].
)
Важно отметить, что тигециклин высокоактивен в отношении как проблемных грамотрицательных микроорганизмов, так и проблемных нозокомиальных штаммов грамположительных возбудителей - метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA), а также энтерококков, включая штаммы, резистентные к ванкомицину (табл. 3) [20, 21]. Нельзя не отметить, что в проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) спектр действия и эффектив- ность тигециклина были сопоставимы c комбинацией азтреонама и ванкомицина [22].
Klebsiella pneumoniae, выделенная от больных третичным перитонитом, не только в 100% случаев является продуцентом БЛРС, но также имеет крайне высокую ассоциированную устойчивость к антибактериальным препаратам других групп - аминогликозидам (86,7%), фторхинолонам (82,6%) (см. табл. 1). К сожалению, сохраняющаяся in vitro некоторая чувствительность продуцентов БЛРС к ингибиторзащищенным пенициллинам и цефалоспоринам не имеет клинического значения, и указанные препараты не могут быть рекомендованы для лечения больных с этим возбудителем.
Выделение от больных с третичными перитонитами ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков (Enterococcus faecium) перешло из категории предполагаемого будущего в реальность. Если в отношении золотистого стафилококка (Staph. aureus), других стафилококков (эпидермального, сапрофитного и др., так называемых коагулазо- негативных стафилококков или КНС, СNS) имеется несколько достаточно эффективных препаратов, из которых можно выбрать оптимально соответствующий клинической ситуации, то в отношении нозокомиальной энтерококковой интраабдоминальной инфекции 100% активными остаются только линезолид и тигециклин.
При анализе антибиотикорезистентности S. aureus выявлено, что 72,4% из них - это метициллин-резистентные штаммы (аналогичная ситуация и с другими видами стафилококков, актуальными для третичных перитонитов: эпидермальным стафилококком, сапрофитным стафилококком и др., составляющими группу коагулазонегативных стафилококков) (табл. 4).
Все основные вышеперечисленные возбудители, выделенные от пациентов с третичным перитонитом (см. табл. 1-4), обладают высокой резистентностью ко многим антибактериальным препаратам.
Таким образом, исходя из данных литературы и собственного микробиологического мониторин- га, можно рекомендовать в качестве препаратов выбора для эмпирической антибактериальной терапии довольно ограниченный перечень.
Опыт работы отделений, в которых концентрируются тяжелые больные с септическими осложнениями в виде третичного перитонита, позволяет для оптимизации эмпирической и формирования последующей стратегий антибактериальной терапии выделить несколько групп больных.
1-я группа - это пациенты с тяжелыми внебольничными вторичными перитонитами и с факторами риска развития третичного перитонита, такими как: возраст старше 60 лет, фоновое онкологическое заболевание III-IV стадии, позднее поступление в стационар и, соответственно, задержка с оперативным вмешательством. В этой группе уже при поступлении, в эмпирическом порядке, назначаются препараты широкого спектра - пиперациллин/тазобактам, карбапенемы, а смена антибиотиков осуществляется при тех или иных признаках их неэффективности и на основании данных микробиологического исследования.
Пациенты 2-й группы - это категория больных с послеоперационным перитонитом или имевших контакт с системой здравоохранения
в ближайшем прошлом - от 3 мес до года (если проводилось имплантирование эндоустройств - эндопротезирование и т.д.). Отличительной чертой у пациентов этой группы является уже заранее из- вестный с высокой степенью достоверности профиль возбудителей - как правило, это представители проблемных микроорганизмов с высоким уровнем резистентности, а в ряде случаев и панрезистентные штаммы, циркулирующие в стационаре. В таких ситуациях с учетом известного профиля учреждения (отделения) выбирается соответствующая схема. Как правило, это несколько препаратов для преодоления высокой резистентности.
Прежде всего решение приходится принимать до получения окончательного заключения по чувствительности возбудителя. В связи с этим жизненно необходимым является перекрытие трех, наиболее частых возбудителей: P. aeruginosa, A. baumanii и K. pneumoniae. Это достигается комбинацией тигециклина с антисинегнойным препаратом (к примеру, амикацином, цефтазидимом или антисинегнойными карбапенемами). Выбор ведущего препарата определяется данными микробиологического мониторинга конкретного стационара и отделения. В тех случаях, когда ведущим нозокомиальным возбудителем не является P. aeruginosa, допустимо и целесообразно с позиций снижения антибактериального прессинга назначение тигециклина в монорежиме.
Для оптимизации эмпирической антибактериальной терапии рекомендуется использовать препараты в максимально разрешенных дозировках и оптимальный режим введения, которым для β-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов) является применение продленных внутривенных инфузий.
Высокий уровень антибиотикорезистентности наиболее значимых возбудителей, как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii, в настоящее время в качестве эмпирической антибактериальной терапии третичного перитонита, вызванного указанными возбудителями, диктует использование комбинации как минимум двух наиболее активных в отношении этих микроорганизмов антибактериальных препаратов. При преобладании в спектре Pseudomonas aeruginosa оптимально применение полимиксина G, который, по результатам микробиологических исследований, сохраняет максимальную активность в отношении панрезистентных грамотрицательных микроорганизмов в комбинации с другим антисинегнойным препаратом [22], в случае Acinetobacter baumanii рекомендуется применение тигециклина в комбинации с цефоперазоном/сульбактамом. Более того, тигециклин и полимиксин G являются препаратами выбора в случае наличия карбапенеморезистентных штаммов не только Acinetobacter baumanii (а полимиксин G еще и при панрезистентных штаммах Pseudomonas aeruginosa), но и в отношении энтеробактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы.
Сдерживающими факторами широкого применения полимиксина являются узкий спектр активности (только грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, клебсиелла, энтеробактер и синегнойная палочка), крайне высокая токсичность препарата (особенно актуальна нефротоксичность, нейротоксичность) и малое количество клинических исследований по применению полимиксина - доступны только результаты ретроспективных наблюдений и отдельные сообщения [23]. В отличие от полимиксина, данные РКИ по применению тигециклина позволяют сделать вывод о благоприятном профиле безопасности последнего. Наиболее частые нежелательные явления скорее неприятны, чем опасны. Не отмечено статистически значимых различий по частоте отмены терапии вследствие развития побочных эффектов в группах, получавших тигециклин и препараты сравнения [24].
Важными аспектом безопасности тигециклина является возможность его применения у больных с почечной недостаточностью без коррекции дозы. Фармакологический профиль тигециклина позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, требующими применения различных лекарственных препаратов, так как имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий [24].
Третья, наиболее проблемная, группа пациентов, по опыту работы Городского центра по лечению тяжелого сепсиса в Санкт-Петербурге, - это пациенты с третичным перитонитом, переведенные из других стационаров. Длительность предварительного лечения, использование всего арсенала антибактериальных препаратов на предыдущем этапе вынуждают максимально использовать принцип "деэскалационной терапии". Таким пациентам назначается комбинация тигециклина с одним или двумя антисинегнойными препаратами (амикацином, цефтазидимом, полимиксином G, меропенемом), и необходимо усиливать эффект против Acinetobacter baumanii добавлением цефоперазона/ сульбактама. Тяжесть течения инфекционного процесса в этой группе пациентов может усугубляться развитием инвазивных микозов, что требует адекватной антимикотической терапии: вориконазолом, анидулафунгином, каспофунгином.
Отмена или модификация этого режима антибактериальной терапии далеко не простая задача. Низкая эффективность прокальцитонинового теста как маркера эффективности антибактериального лечения у этих больных, медленное интермиттирующее течение патологического процесса, многофакторное воздействие различных лечебно- диагностических методов на организм больного не позволяют с достаточной степенью уверенности судить об эффекте проводимой антибактериальной терапии.
Все вышесказанное позволяет считать решение проблем выбора антибактериальной терапии, динамической оценки степени ее эффективности, критериев отмены или изменения состава препаратов у пациентов с третичным перитонитом задачей высшей степени сложности.